早期黏液活性药物治疗对需机械通气肺炎患者院内死亡率的影响：一项全国性队列研究

《Journal of Intensive Care》：Association between early administration of mucoactive agents and in-hospital mortality in patients with pneumonia requiring mechanical ventilation: a nationwide cohort study

本研究针对需机械通气肺炎患者气道分泌物增多导致通气时间延长的问题，通过全国性队列分析发现早期（机械通气启动后2天内）使用黏液活性药物（包括羧甲司坦、溴己新等）可显著降低院内死亡率（25.2% vs. 27.5%，风险差-2.3%），但未改善28天无 ventilator-free days。该结果为优化重症肺炎患者呼吸支持策略提供了重要循证依据。

　　

对于需要机械通气支持的肺炎患者而言，气道分泌物增多是一个常见的临床挑战。黏液积聚不仅会阻碍气体交换，还可能导致通气时间延长，增加呼吸机相关肺炎等并发症风险。尽管英国近期调查显示41%的机械通气患者会接受黏液活性药物治疗，但现有指南对这类药物在危重患者中的应用仍缺乏明确推荐。更值得关注的是，一项纳入13项随机对照试验的Meta分析显示，黏液活性药物并未显著改善急性呼吸衰竭患者的死亡率或无 ventilator-free days等关键结局。这种疗效的不确定性，加上肺炎特有的病理特征——炎症反应导致黏液分泌亢进，促使Sasaki等研究者开展了一项大规模流行病学研究，试图澄清早期黏液活性药物治疗对需机械通气肺炎患者的临床价值。

研究人员利用日本诊断程序组合（Diagnosis Procedure Combination, DPC）数据库这一全国性住院患者数据库，开展了一项回顾性队列研究。该研究纳入了2012年4月至2023年3月期间主要诊断为肺炎、且在入院2天内开始接受有创机械通气并持续至少2天的成年患者。研究团队采用倾向评分重叠加权（overlap weighting）等先进统计方法平衡组间差异，重点关注早期（机械通气开始后2天内）使用黏液活性药物与院内死亡率之间的关联。黏液活性药物包括氨溴索（口服）、溴己新（口服、静脉和雾化）、福多司坦（口服）、羧甲司坦（口服）和N-乙酰半胱氨酸（雾化）。

患者特征与统计平衡

研究最终纳入10,942例合格患者，其中黏液活性药物组2,246例，对照组8,696例。最常用的黏液活性药物是羧甲司坦（口服）。在加权前，两组患者在基础疾病和病情严重程度方面存在明显差异：黏液活性药物组患者更年轻，慢性阻塞性肺疾病（COPD）和哮喘患者比例更高；而对照组患者病情更重，表现为ICU入住率更高、意识水平更差、脱水更常见、氧合状态更差，且中心静脉导管和血管活性药物使用更频繁。通过倾向评分重叠加权调整后，所有变量的绝对标准化差异（ASD）均降至0%，实现了良好的组间平衡。

主要结局：院内死亡率

重叠加权分析显示，黏液活性药物组的院内死亡率显著低于对照组（25.2% vs. 27.5%；风险差-2.3%；95%置信区间-4.4%至-0.3%；p=0.028）。这一风险差对应的需治数（NNT）约为43，意味着每治疗43例患者可预防1例死亡，对于死亡率较高的危重患者群体具有临床意义。

次要结局：28天无 ventilator-free days

两组在28天无 ventilator-free days方面无显著差异（黏液活性药物组12.4天 vs. 对照组12.6天；差异-0.21天；95% CI -0.71至0.29天；p=0.414）。进一步分析发现，更多黏液活性药物组患者存活但在28天内带机出院（9.7% vs. 8.0%），这可能抵消了在无 ventilator-free days上的潜在获益。

敏感性分析验证稳健性

研究进行了三种敏感性分析均支持主要结果：逆概率处理加权（IPTW）分析显示风险差为-2.2%（p=0.062）；多变量调整模型风险差为-2.3%（p=0.025）；双重稳健（doubly robust）分析风险差为-2.1%（p=0.050）。这些一致性结果增强了研究结论的可靠性。

本研究首次在大规模肺炎机械通气人群中证实了早期黏液活性药物治疗的生存获益，与先前Meta分析结论形成对比。这种差异可能源于药物给药途径（本研究以口服为主 versus 既往研究以雾化/静脉为主）和人群特异性（肺炎患者黏液分泌问题更为突出）的不同。特别是羧甲司坦作为本研究最常用药物，除促黏液溶解外，还可能通过抗氧化和抗炎机制发挥额外保护作用。死亡率改善而无 ventilator-free days延长的“脱节”现象，提示黏液活性药物可能通过预防致命性并发症（如气道阻塞、呼吸机相关肺炎）来提高生存率，而非缩短机械通气时间。

研究的局限性包括其观察性设计无法完全排除混杂、缺乏痰液性状客观数据、以及日本独特的ICU/非ICU混合通气模式可能影响结果外推。然而，通过严谨的统计调整和多种敏感性分析，该研究为黏液活性药物在特定危重人群（肺炎机械通气患者）中的应用提供了高质量真实世界证据，为未来指南更新和随机对照试验设计奠定了重要基础。

这项发表于《Journal of Intensive Care》的研究最终得出结论：早期给予黏液活性药物与需机械通气肺炎患者的院内死亡率降低显著相关，为改善这一高危人群的临床预后提供了新的干预思路。