东非HIV-1 pol基因遗传多样性及耐药模式的地理分布与临床意义研究

《Advances in Virology》：The Genetic Diversity and Drug Resistance Patterns of HIV-1 Pol Gene in East Africa

本综述系统分析了2015-2025年间东非四国HIV-1 pol基因的遗传多样性及耐药突变（DRM）模式。研究发现A1亚型（40.2%）为优势毒株，耐药突变总体检出率达42.8%，其中非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）相关突变占比最高（36.5%）。研究首次通过χ2检验证实HIV-1亚型与耐药突变存在显著关联（χ2=102.43, p<0.0001），为区域特异性抗病毒治疗策略提供了关键分子流行病学依据。

　　

Abstract

人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）因其快速的分子进化而成为遗传多样性最丰富的病原体之一。本研究通过荟萃分析揭示了东非地区（肯尼亚、乌干达、坦桑尼亚、埃塞俄比亚）HIV-1 pol基因的遗传多样性特征：在7614条序列中主导亚型为A1（40.2%）、C（21.5%）和D（17.7%），同时发现9.5%的A1D重组体。耐药突变分析显示42.8%的序列存在至少一种耐药突变，其中NNRTI相关突变占36.5%（主要突变K103N），NRTI相关突变占25.5%（主要突变M184V）。值得注意的是，整合酶抑制剂（INSTI）耐药率仍维持在较低水平（3.7%）。统计学分析表明HIV-1亚型与耐药突变存在显著相关性（χ2=102.43, p<0.0001）。

1. 引言

HIV-1作为全球最重要的公共卫生挑战之一，其基因组约9.7kb的单链RNA具有高度变异性。病毒pol基因编码的蛋白酶（PR）、逆转录酶（RT）和整合酶（IN）是抗逆转录病毒药物（ARV）的主要靶点。东非地区作为HIV-1遗传多样性研究的重点区域，长期以来缺乏整合性分析。本研究通过系统分析公共数据库序列，旨在阐明该区域病毒亚型分布与耐药模式的地理特征。

2. 材料与方法

研究从洛斯阿拉莫斯HIV数据库（LANL）获取2015-2025年间东非四国的pol基因序列，经质控过滤后保留7614条序列（包含5730条PR/RT序列、734条RT序列和1594条IN序列）。利用斯坦福大学HIV耐药数据库（HIVDB）进行耐药突变分析，并通过Stata 16.0软件进行χ2检验评估亚型与耐药的相关性。

3. 结果

3.1. 序列特征

各国序列分布呈现明显地理差异：乌干达（2673条）、肯尼亚（2040条）、坦桑尼亚（1811条）和埃塞俄比亚（1090条）。序列时间跨度为2015-2022年（埃塞俄比亚至2021年），涵盖PR、RT和IN三个酶区。

3.2. 遗传多样性

亚型分布显示显著地域特异性：A1亚型在肯尼亚（42.7%）和乌干达（36.0%）占主导，而C亚型在埃塞俄比亚（55.02%）和坦桑尼亚（35.9%）更为流行。重组病毒分析发现A1D（9.5%）、A1C（2.9%）等重组形式，循环重组体（CRF）的流行率均低于0.1%。

3.3. 耐药突变谱

总耐药突变检出率为42.8%，各国差异显著：肯尼亚（51.2%）>坦桑尼亚（48.6%）>乌干达（38.8%）>埃塞俄比亚（27.8%）。NNRTI耐药突变中K103N、Y181C和G190A出现频率最高，导致对奈韦拉平（NVP）和依非韦伦（EFV）的高水平耐药。NRTI耐药突变M184V介导了对恩曲他滨（FTC）和拉米夫定（3TC）的广泛耐药。蛋白酶抑制剂（PI）和INSTI耐药率分别为6.2%和3.7%，主要突变包括M46I（PI）和E138K（INSTI）。

3.4. 亚型特异性耐药

亚型A1携带耐药突变的比例最高（47.8%），而重组病毒株显示出异常高的耐药负担（如"其他重组体"达58.3%）。χ2检验证实亚型与耐药存在显著关联（p<0.0001），提示病毒遗传背景影响耐药进化路径。

4. 讨论

本研究首次系统揭示东非HIV-1 pol基因的耐药突变负荷与亚型分布的地理关联。NNRTI/NRTI的高耐药率反映该地区长期依赖此类药物的历史背景，而INSTI的低耐药率支持含多替拉韦（DTG）方案作为一线治疗的合理性。重组病毒展现的高耐药倾向警示需要加强对其的分子监测。研究局限性在于公共数据库的样本选择偏倚，未来需整合非公开数据提升代表性。

5. 结论

东非HIV-1遗传多样性呈现动态进化特征，亚型特异性耐药模式强调需要建立区域定制化的治疗监测体系。尽管INSTI耐药目前处于低水平，其早期突变检出提示需要持续警戒以维持该类药物的长期有效性。

6. 局限性

公共数据库的序列主要来自ART治疗失败人群，可能导致耐药率评估偏高。缺乏治疗史元数据限制了对传播性耐药与获得性耐药的区分能力。东非地区非公开序列（如乌干达PANGEA项目）的缺失影响结果的普适性。