成纤维细胞生长因子通过诱导前脂肪细胞UCP1表达重编程脂肪组织炎症状态

《The FASEB Journal》：Preadipocyte Uncoupling Protein 1 Expression Invoked by Fibroblast Growth Factors Imprints on Post-Differentiation White and Brown Adipocyte Phenotype

本研究发现FGF2、FGF4、FGF8和FGF9能特异性诱导白色和棕色前脂肪细胞表达UCP1蛋白，通过单细胞测序证实UCP1+细胞仍保持前脂肪细胞身份。研究首次揭示FGF2-UCP1信号轴可持久抑制分化后成熟脂肪细胞的干扰素通路相关基因（如IL6、TNF），该重编程效应为理解脂肪组织炎症调控提供了新视角。

　　

成纤维细胞生长因子家族调控前脂肪细胞UCP1表达的机制与功能

在脂肪生物学领域，成纤维生长因子（FGFs）作为多功能的信号分子，在胚胎发育和组织稳态中发挥关键作用。本研究通过系统筛选发现，在众多旁分泌FGFs中，FGF2、FGF4、FGF8和FGF9能够显著诱导小鼠腹股沟白色脂肪组织（iWAT）和肩胛间棕色脂肪组织（iBAT）来源的前脂肪细胞表达解偶联蛋白1（UCP1）。其中FGF2表现出最强的诱导效力，其半数有效浓度（EC₅₀）达纳摩尔级别，且作用持续时间可达48小时。值得注意的是，在胚胎期棕色脂肪组织（E16.5）和成熟脂肪组织的单细胞测序数据中，仅FGF2呈现持续性高表达，提示其可能是生理状态下调控UCP1表达的关键内源性配体。

转录组学分析揭示FGFs信号通路的共同作用机制

通过全转录组测序分析发现，四种FGFs处理后的白色前脂肪细胞在主成分分析（PCA）中呈现聚集分布，与对照组和FGF1处理组明显分离。热图分析显示FGF2/4/8/9激活的基因表达谱高度相似，包括¹Ucp1在内的核心基因簇显著上调。然而这些FGFs并未激活典型的棕色化标志基因（如Cidea、Elovl3等），表明UCP1的诱导独立于传统产热基因程序。功能实验证实，经FGF2处理的前脂肪细胞中，UCP1蛋白可被特异性激动剂TTNPB激活，使线粒体耗氧率提升2.3倍，证明其具备完整的质子漏功能。

单细胞分辨率解析FGF2应答细胞群体特征

利用10x Genomics单细胞RNA测序技术，研究人员在iWAT和iBAT基质血管组分中分别鉴定出12和11个细胞亚群。FGF2处理并未产生新的细胞类型，而是促使前脂肪细胞群体内部发生分布偏移。特别值得注意的是，表达UCP1特征基因的细胞完全局限于前脂肪细胞集群，且内源性Fgf2表达也特异性地定位于该群体。基因集富集分析（GSEA）显示，FGF2应答细胞显著富集细胞增殖相关通路，而脂肪生成和棕色化通路未被激活，进一步证实UCP1+细胞保持前脂肪细胞基本属性。

UCP1表达对脂肪细胞终末分化的持久影响

将FGF预处理的前脂肪细胞进行标准分化诱导（含胰岛素、地塞米松和IBMX的诱导培养基）后，成熟脂肪细胞在形态学（油红O染色）、脂滴分布（直径20-80μm²）和基础代谢功能（海马能量代谢分析仪检测）方面均无显著改变。然而RNA-seq时序分析发现，分化第9天的脂肪细胞仍保留着FGF处理的转录记忆。PCA显示处理组与对照组明显分离，差异表达基因主要涉及干扰素信号通路下调，包括Il6、Tnf、Ccl2等炎症因子表达量降低3-5倍。

UCP1介导炎症重编程的机制验证

为探究UCP1在此过程中的作用，研究团队利用FGFR抑制剂（PD173074）阻断内源性FGF信号后，成熟脂肪细胞中Il6等炎症因子表达显著上调。在Ucp1基因敲除（KO）模型中，FGF2预处理对炎症基因的抑制作用减弱约60%。更引人注目的是，通过CRISPRa技术在前脂肪细胞中特异性过表达Ucp1，即可模拟FGF2处理效果，使分化后脂肪细胞的Il6、Irf7、Ifnb1表达下降2.8-4.2倍。对出生后21天的UCP1-KO小鼠iBAT分析发现，Ccl2、Ccl7等趋化因子表达显著升高，证实UCP1缺失会导致体内脂肪组织炎症状态改变。

这项研究首次揭示了FGF2-UCP1轴在前脂肪细胞阶段对终末脂肪细胞炎症状态的编程作用，为理解脂肪组织免疫稳态调控提供了新范式。该发现不仅拓展了UCP1非产热功能的认识，也为代谢性炎症疾病的干预策略开发提供了新靶点。