生理性缺氧-复氧模型揭示ACE2在胎盘氧化应激中的保护作用及机制

《The Journal of Physiology》：Angiotensin-converting enzyme 2 regulates the placental response to repeated hypoxia–reoxygenation insult

本研究通过建立更符合病理生理特征的新型重复缺氧-复氧（H/R）体外模型，首次证实反复H/R会下调胎盘血管紧张素转换酶2（ACE2）表达，导致ACE/ACE2蛋白比率失衡。研究进一步发现，重组人ACE2（rhACE2）干预可通过抑制NADPH氧化酶（NOX4/NOX5）表达、增强过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性，有效缓解H/R诱导的胎盘氧化应激，为胎儿生长受限（FGR）等妊娠疾病的治疗提供了新靶点。

　　

开发生理相关性缺氧-复氧模型

本研究成功构建了一种新型的体外重复缺氧-复氧（H/R）模型，其创新之处在于使用单一培养舱实现氧浓度的渐进式变化，更真实地模拟了胎儿生长受限（FGR）等病理妊娠中胎盘经历的H/R过程。与传统模型在培养箱间转移导致氧浓度骤变不同，该模型通过6小时缺氧与6小时复氧的循环，在24小时内模拟了更接近生理状态的氧波动环境。研究结果显示，这种生理性H/R模型相较于非生理性模型，能引发更显著的氧化应激反应，包括ACE/ACE2蛋白比率失衡、促氧化酶表达上调以及抗氧化能力下降，为研究胎盘相关疾病提供了更优的实验平台。

缺氧-复氧对胎盘ACE2表达的调控作用

研究首次发现，生理性重复H/R暴露会导致胎盘血管紧张素转换酶2（ACE2）蛋白表达量显著降低约31%，同时可溶性ACE2（sACE2）水平下降56%。值得注意的是，这种蛋白水平的变化并未伴随ACE2 mRNA表达的显著改变，提示H/R可能通过转录后机制调控ACE2表达。与此相反，促氧化酶ACE的蛋白表达却增加27%，导致ACE/ACE2蛋白比率显著升高。这种失衡状态可能通过血管紧张素II（Ang II）介导的途径促进活性氧（ROS）生成，从而加剧胎盘氧化损伤。

ACE2通过调节氧化应激通路发挥保护作用

研究发现，重组人ACE2（rhACE2）干预能有效逆转H/R引起的氧化应激状态。具体而言，rhACE2处理使NOX5 mRNA表达降低62%，NOX4和NOX5蛋白水平分别下降26%和45%。同时，rhACE2显著增强了过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活性，分别提高约47%和52%，有效改善了H/R导致的抗氧化能力下降。然而，rhACE2对核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路（包括NQO1和HO-1）未见显著影响，表明ACE2可能通过Nrf2非依赖途径发挥抗氧化作用。

生理性与非生理性H/R模型的比较分析

研究对比了生理性与非生理性H/R模型的效果差异，发现生理性模型引起了更显著的病理改变。除ACE/ACE2比率失衡外，生理性H/R还导致NOX5 mRNA和NOX4蛋白表达分别增加57%和42%，超氧化物歧化酶1（SOD1）和血红素加氧酶1（HO-1）mRNA表达上调68%和66%，HO-1蛋白增加68%。这些结果表明，渐进式氧浓度变化的H/R模型能更真实地模拟病理条件下的胎盘反应，为未来研究提供了更可靠的实验体系。

研究意义与临床前景

本研究不仅建立了更符合生理特征的胎盘H/R模型，还首次揭示了ACE2在调节胎盘氧化应激中的关键作用。研究发现ACE2可通过抑制NADPH氧化酶表达和增强抗氧化酶活性来缓解H/R损伤，这为理解胎儿生长受限（FGR）等妊娠并发症的发病机制提供了新视角。更重要的是，研究结果表明rhACE2可能成为治疗胎盘功能不全的潜在策略，为开发针对妊娠相关疾病的新型疗法奠定了理论基础。