综述：极度缺乏身体活动改变铁代谢：对宇航员和卧床患者的机制与健康问题

《The Journal of Physiology》：Extreme physical inactivity alters iron metabolism: mechanisms and health issues for astronauts and bedridden patients

本综述系统阐述了极度缺乏身体活动（如微重力环境或长期卧床）如何深刻改变机体铁代谢稳态。文章揭示了该状态下出现的血浆铁可用性升高、铁重分布现象及其潜在机制，重点探讨了脾脏加速红细胞吞噬（erythrophagocytosis）导致的铁释放、铁调素（hepcidin）的 paradoxical 升高、骨骼肌的铁扣押（sequestration）而非释放，以及存在的性别差异（男性呈现慢性铁积累趋势，而绝经前女性可能因月经铁丢失而呈现短期改变）。该研究对航天医学（如长期深空任务健康风险）和临床医学（如卧床患者康复管理）均具有重要启示。

　　

Abstract

铁是一种生物学上不可或缺但过量时具有潜在危害的元素。在极度缺乏身体活动的条件下，例如微重力或长期卧床，会发生身体去适应（deconditioning），对功能能力和健康产生不利影响。贫血和肌肉萎缩可能导致全身性的铁重分布，因为红细胞和骨骼肌共同浓缩了体内大部分的铁。本文总结了在啮齿动物和人类地面模型中进行的十年研究，以探讨极度缺乏身体活动如何改变全身和细胞铁稳态，并探索其潜在机制。

在最初的几天里，男性和绝经前女性的血浆铁可用性均增加，这可能是由于脾脏中红细胞吞噬作用加速和来自降解红细胞的铁重新分布所致。尽管在这些条件下肌纤维萎缩迅速发生，但骨骼肌似乎在积累铁而不是释放它，因此不一定促成全身性的铁重分布。在此早期阶段观察到的循环铁调素（hepcidin）水平升高可能同时促进了铁的重新分布和组织铁扣押。暴露数周后，处于极度缺乏身体活动状态的男性其血浆铁可用性保持升高，这可能使其面临慢性组织铁积累的风险。相比之下，绝经前女性似乎会恢复到基线水平。这些发现表明，男性对极度缺乏身体活动的反应存在广泛且持续的铁代谢重分布。然而，女性铁代谢的长期影响仍知之甚少，值得进一步研究。

Introduction

火星作为未来几十年太空探索的核心，其特点是富含铁的表面，这赋予了这颗星球独特的红色。在地球上，同样的元素通过其在氧化还原反应以及氧运输和储存（尤其是在红细胞（RBCs）和骨骼肌中）的作用而对生命至关重要。这两个生物学区室对失重特别敏感，由于它们对宇航员功能能力的关键贡献，在太空研究中已被广泛研究了50多年。

微重力是描述最多的环境因素，使宇航员身体处于极度缺乏身体活动的状态，严重影响肌肉骨骼和心血管系统。自太空探索伊始，研究人员一直致力于研究宇航员经历的生理和生物学干扰，旨在保护他们的健康和身体能力，这两者对任务成功都至关重要。

2022年，欧洲空间局（ESA）推出了其新的宇航员队伍，最终实现了性别平等。在这个新时代，太空健康研究必须纳入与男性相比，女性身体对微重力的特定生理反应。鉴于两性之间的生物和生理差异，了解每种性别如何适应微重力对于制定适当的对抗措施和个性化护理至关重要。除了航空航天医学，这项研究对地球上的公共卫生也至关重要。重症监护患者、行动不便的老年人和卧床孕妇也经历极度的身体活动不足，影响他们的健康并延长恢复时间。

Exploring the effects of extreme physical inactivity

极度缺乏身体活动可以定义为生物体所有肢体的肌肉活动极低甚至为零的状态。这种情况结合了运动减少（hypokinesia）和身体机械负荷减少（hypodynamia）。术语“活动减退”或“固定化”也常用于科学文献中描述此状态。

如前所述，这种极度的身体活动不足与两个不同人群特别相关：在太空飞行中暴露于微重力的宇航员和地球上的卧床患者。在宇航员中，身体活动不足与重力缺失有关，从而促进了血容量的重新分布，使其向胸部和头部积累。所有这些环境变化导致 several 生理改变，包括肌肉萎缩、骨质疏松和贫血，所有这些都会损害健康和身体表现。

为了描述这种身体去适应的潜在机制并制定有效的对抗措施，已经开发了临床前和临床地面模型来在地球上模拟微重力。头低位倾斜（HDT）卧床模型是第一个地面方法，由俄罗斯和美国航天局从1970年代开发。这种实验模型不仅由于长期卧床而诱导极度缺乏身体活动的状态，而且通过增加6度的HDT，还再现了微重力特有的头向流体转移（cephalad fluid shift）。干浸（Dry immersion）是另一种模拟微重力的地面模型，首先由俄罗斯团队在1970年代开发和使用，后来在2010年代被法国和欧洲航天局采用。后肢卸载（HU）30多年来一直被认为是深入的临床前参考模型，用于在啮齿动物中深入探索潜在机制。

Systemic and cellular regulations of iron metabolism

Systemic iron homeostasis

铁是一种过渡金属，对人体至关重要，在生理学中扮演重要角色，特别是在氧运输、能量代谢和细胞呼吸中。相反，过量的体内铁可能导致多种细胞和器官损伤。

在成年人体内，总铁储存量约为3至4克，主要分布在红细胞（70%）、骨骼肌（15%–20%）和肝脏中。铁在细胞水平以四种主要形式存在：(1) 与原卟啉环络合形成血红素基团；(2) 作为铁硫（Fe-S）簇并入蛋白质；(3) 与各种蛋白质结合，铁作为必需辅因子；或 (4) 作为胞质不稳定铁池（LIP）的一部分。

铁代谢在一个近乎封闭的循环中运作，因为没有活跃的铁排泄机制。每天人体需要约20毫克铁，但在均衡饮食中含有10-20毫克铁的情况下，仅从营养中吸收1-2毫克。这种吸收主要发生在十二指肠，将铁导向血浆。消化道的铁吸收仅补偿由于皮肤和肠粘膜上皮细胞脱落、胆汁排泄和尿液损失而造成的每天1-2毫克的不可避免的铁损失。重要的是，其余18毫克铁所需的细胞和生物过程是通过组织驻留巨噬细胞（尤其是位于脾脏红髓中的巨噬细胞）对衰老红细胞的回收来提供的。

肝脏在这种铁稳态中扮演核心角色，它是铁调节蛋白（如转铁蛋白、铜蓝蛋白和铁调素）的主要来源，并且在铁过载的情况下是铁储存的主要场所，使其成为铁过载毒性的优先目标。

在基础状态下，血清铁蛋白水平被认为是身体铁储存的可靠标志物（成年男性20–250 μg/l，女性15–150 μg/l），这些铁储存在铁蛋白（ferritin）中。细胞的铁可用性由转铁蛋白饱和度系数（正常范围：20%–45%）反映，该系数根据血浆中循环铁的量（正常范围：10–30 μmol/l）和转铁蛋白（2–4 g/l）上的铁结合位点数量计算得出。

Cellular homeostasis of iron metabolism

血浆铁仅占全身铁储存的2–3毫克。与转铁蛋白结合后，这种铁主要被运输到骨髓，特别是成红细胞，以支持作为红细胞生成过程一部分的血红蛋白合成。它也可以被递送到肌纤维用于合成肌红蛋白（myoglobin），这是一种含有血红素基团的金属蛋白，能够在肌细胞内储存氧气。此外，铁被分布到体内的所有细胞。过量时，它主要储存在肝细胞和巨噬细胞中。现在已明确有三种机制促进铁进入这些不同的靶细胞。

在生理条件下，第一种机制涉及全转铁蛋白（holotransferrin）（血浆中主要的铁载体蛋白）与转铁蛋白受体1（TfR1）（一种跨膜糖蛋白）的结合。然后，铁-转铁蛋白-TfR1复合物通过内吞作用被内化。在内体内部，pH值降低（～5.5）促进了铁从转铁蛋白上的释放。然后，三价铁（Fe³⁺）被STEAP3（前列腺六跨膜上皮抗原3）还原为二价铁（Fe²⁺），然后通过二价金属转运蛋白1（DMT1）被转运到胞质区室。

当血浆铁过量时，一种异常形式的铁（非转铁蛋白结合铁（NTBI））可能出现在血浆中。在NTBI中，铁与低分子量分子连接。在这种情况下，NTBI通过ZIP14或ZIP8（Zrt-/Irt样蛋白8/14）膜转运蛋白被转运到细胞的胞质区室，这些转运蛋白主要在肝细胞、腺细胞和心肌细胞中表达。

这些细胞铁导入途径可能导致胞质LIP的增加，LIP代表细胞内铁的一小部分（3%–5%）。幸运的是，Fe²⁺迅速被谷胱甘肽螯合或转移到伴侣蛋白，如PCBP1和PCBP2（聚（rC）结合蛋白1），以避免其毒性。过量的胞质铁然后被导向铁蛋白（先前提到的铁储存蛋白），并以化学惰性形式储存，以保护细胞免受铁诱导的毒性。同时，线粒体在血红素和Fe-S簇蛋白的合成中起关键作用。

在细胞铁缺乏期间，胞质LIP减少。在这些条件下，含有铁反应元件（IRE）的铁代谢蛋白的mRNA（例如TfR1，在其5'非翻译区（5' UTR）中）变得稳定，而那些在3' UTR中含有IRE的mRNA（例如铁蛋白和膜铁转运蛋白（FPN，目前唯一被识别的细胞铁输出蛋白））则保持未翻译状态。这种调节减少了铁储存和输出，同时增加了铁输入。此外，可能激活由核受体共激活因子4（NCOA4）介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy），以满足细胞日益增长的铁需求。相反，在细胞铁过量和胞质LIP增加的情况下，FPN和铁蛋白的表达增加，以促进铁储存和输出，保护细胞免受亚铁积累引起的氧化损伤（即Fenton反应）。在这些条件下，TfR1的表达同时下调，限制了细胞铁摄取。

Key role of hepcidin in systemic iron homeostasis regulation

铁调素（Hepcidin）是一种25个氨基酸的肽，主要由肝脏产生，被认为是全身铁分布的主要调节因子。在25多年前被鉴定出来，循环铁调素通过其与膜铁转运蛋白（FPN）的紧密连接来减少肠道铁吸收并促进其扣押，尤其是在肝细胞和巨噬细胞中。具体来说，铁调素对其膜表面表达FPN的细胞（如肠细胞/巨噬细胞）发挥作用，诱导其内化和降解。反过来，这种生物学作用抑制了其铁输出能力。

身体铁状态是铁调素合成的主要调节因素之一。当肝细胞铁水平增加时，通过其Hamp基因的转录来合成铁调素，这是通过激活BMP/SMAD（骨形态发生蛋白/小母亲对抗decapentaplegic）信号通路实现的。当血浆铁水平（即转铁蛋白饱和度）增加时，全转铁蛋白也通过一种涉及HFE（稳态铁调节因子）蛋白的机制促进SMAD1/5/8和SMAD4的磷酸化和易位，HFE是一种主要位于肝细胞中的跨膜蛋白。

除了铁负荷之外，还有其他几个因素调节铁调素合成，特别是炎症和缺氧诱导的红细胞生成。一方面，炎症导致促炎细胞因子（特别是白细胞介素-6（IL-6））释放到循环和细胞外空间中。IL-6与其在肝细胞膜上的受体结合，触发Janus激酶（JAK）的磷酸化，然后是信号转导和转录激活因子（STAT3）。激活的STAT3然后易位到细胞核，在那里它与Hamp启动子区域结合，促进其转录。另一方面，红细胞生成过程中的成红细胞释放一种称为 erythroferrone（ERFE）的激素，它通过其对肝细胞的内分泌作用，抑制BMP/SMAD信号通路，抑制Hamp转录，从而抑制铁调素合成。

Exposure to extreme physical inactivity impairs iron metabolism in both sexes

Extreme physical inactivity rapidly increases plasma iron availability level in men and premenopausal women

过去十年中发表的数据表明，通过真实或模拟的微重力暴露于极度缺乏身体活动会扰乱人类的铁代谢。我们已经特别证明，暴露于5-6天干浸或HDT卧床的健康男性经历了血浆铁可用性增加，表现为血浆铁浓度和转铁蛋白饱和度升高。

尽管女性的铁生理学与男性不同，并且过去几十年中女性宇航员的数量不断增加，但只有极少数研究彻底调查了绝经前女性在极度缺乏身体活动下的铁代谢调节。我们在ESA进行的微重力VIVALDI和AGBRESA研究中获得的数据提供了新的元素。在一小群绝经前女性中，6天的HDT卧床导致血浆铁可用性有增加的趋势。

全身铁代谢在一个近乎封闭的系统中运作，其特征是缺乏活跃的排泄机制，并且强烈依赖于衰老红细胞的铁回收。然而，在月经期女性中，血液流失导致额外的铁损失，需要比男性从饮食中吸收更多的铁。根据目前的知识，可以假设，与男性不同，在极度缺乏身体活动几周后，血浆铁可用性会恢复到正常水平，部分原因是这些月经铁损失。

Circulating levels of hepcidin paradoxically increase under extreme physical inactivity

如前所述，铁调素主要由肝细胞响应（1）肝铁储存、（2）血浆铁可用性水平和/或（3）促炎状态的增加而合成。在极度缺乏身体活动下，男性和雄性啮齿动物都表现出铁调素血症增加。

在暴露于极度缺乏身体活动的男性和雄性啮齿动物中，铁调素血症增加。在暴露于干浸的男性中，我们观察到循环铁调素浓度与循环CRP水平（炎症状态的标志物）和铁蛋白水平（铁储存和/或炎症状态的标志物）密切相关，尽管这些值仍保持在正常范围内。在暴露于7天HU的啮齿动物中，我们还报道了肝脏中铁调素mRNA水平的增加与炎症IL-6/STAT3信号通路的激活有关，证实了炎症可能在暴露于极度缺乏身体活动的最初几天促进铁调素血症的观点。

与在极度缺乏身体活动下人类和动物中观察到的 paradoxical 结果相反，在生理条件下，血清铁调素水平的增加通常与循环铁可用性的减少有关。事实上，通过促进FPN的内化，铁调素减少了十二指肠铁吸收并增加了细胞铁扣押，从而迅速调节其血浆生物利用度。

Iron misdistribution occurs under extreme physical inactivity

与血浆铁可用性增加并行的是，对暴露于5天干浸的男性进行的肝脏和脾脏磁共振成像（MRI）分析显示脾脏铁积累，而肝脏（主要的铁储存器官）似乎得以保留。有趣的是，在暴露于7天HU的大鼠中，铁调素水平和脾脏铁浓度也增加，而肝脏则不受影响或受铁积累的影响相对较小。

如前所述，长期研究表明，在大鼠暴露于28天HU后，肝脏铁积累开始。在同一时期，肝脏铁调素表达和血清水平保持升高，表明在组织水平上持续存在铁扣押。有趣的是，Xue等人还报道了在28天HU后骨骼中铁积累增加，伴随着该器官中铁蛋白水平的增加，表明骨骼中的铁积累可能加剧长期暴露于极度缺乏身体活动后观察到的骨质疏松症。

过量的细胞铁以其还原的Fe²⁺形式在胞质中积累，在那里它通过Fenton反应促进活性氧（ROS）的产生，导致氧化损伤增加。在患有原发性或继发性铁过载的患者中，铁积累最初发生在肝脏，从而逐渐引起肝损伤。

Underlying mechanisms involved in systemic iron redistribution under extreme physical inactivity

如前所述，由于其在氧结合能力中的作用，铁主要被纳入红细胞内的血红蛋白（占全身铁的70%）和骨骼肌中的肌红蛋白（占15%）。这两个区室都迅速受到极度缺乏身体活动的影响，这引发了关于对全身铁重分布的潜在影响的重大问题。

Atrophied skeletal muscle does not appear to release significant iron into the bloodstream

暴露于极度缺乏身体活动会导致肌肉萎缩的早期发生，其在暴露的最初几天内开始，并在前3-4周内呈指数下降，根据所研究的骨骼肌不同，稳定在减少10%至35%之间。姿势肌，如比目鱼肌，是高氧化性和富铁的，受到的影响尤其严重。

基于这些观察，我们最初假设萎缩的骨骼肌可以输出过量的铁，以避免细胞内积累和减轻潜在的毒性风险，从而促成全身铁重分布。然而，在一项对雄性和雌性大鼠进行的研究中，我们反而观察到萎缩的比目鱼肌内的铁浓度增加，这表明铁被扣押在萎缩的骨骼肌中。

Erythrophagocytosis could be the main candidate for systemic iron redistribution under extreme physical inactivity

有大量证据表明，暴露于真实或模拟的微重力会促进贫血，其特征是同时出现血浆容量、红细胞计数以及因此总血红蛋白质量的减少。先前有报道称，在暴露于极度缺乏身体活动的绝经前女性中，这些减少比男性更大且更早，这一发现在我们最近的临床研究中得到了证实。

导致血红蛋白质量减少的机制已经争论了二十多年，很可能由多种同时存在的因素共同解释。在暴露于极度缺乏身体活动的最初几天和几周内，循环促红细胞生成素（EPO）水平和网织红细胞计数的迅速下降被认为是红细胞质量减少的主要促成因素。

在太空飞行或暴露于微重力的地面模型期间，血红蛋白降解标志物（即肺泡一氧化碳、血浆非结合胆红素和血浆铁可用性）的增加表明，在极度缺乏身体活动下，血管外溶血加速，也促成了红细胞质量的下降。

红细胞吞噬作用（erythrophagocytosis），即巨噬细胞（尤其是脾脏红髓中的巨噬细胞）对红细胞的吞噬作用，是控制清除衰老红细胞的主要机制。血红蛋白中的铁随后被驻留的脾巨噬细胞回收。在暴露于HU 7天的动物中，我们观察到脾脏铁浓度增加，定位于红髓，如Perls普鲁士蓝染色所揭示。这伴随着血红素加氧酶1（HO-1）和NRF2 mRNA表达的上调，这是红细胞吞噬过程的两个间接标志物。

Conclusion

极度缺乏身体活动，无论是由于微重力还是长期卧床所致，都会破坏铁稳态。过去十年积累的证据一致显示，在暴露的最初几天内，男性和绝经前女性的血浆铁可用性均增加，这可能是由于脾脏中红细胞吞噬作用加速和来自降解红细胞的铁重新分布所致。尽管在这些条件下肌纤维萎缩迅速发生，但骨骼肌似乎在扣押铁而不是释放它，因此不一定促成全身性的铁重分布。在此早期阶段观察到的循环铁调素水平 paradoxical 升高可能同时促进了铁的重新分布和组织铁扣押。暴露数周后，处于极度缺乏身体活动状态的男性其血浆铁可用性保持升高，可能导致慢性组织铁积累。相比之下，绝经前女性似乎会恢复到基线水平，可能是由于月经血液损失。

对于执行未来前往火星的长期任务的宇航员来说，慢性组织铁积累和宇宙辐射暴露的结合可能会加剧器官功能障碍的风险，损害身体表现，从而危及任务成功。它也可能导致长期病理和癌症风险增加。除了太空探索，长期住院众所周知会显著恶化老年人的健康状况，超出其初始病理范围。这种恶化部分归因于长期卧床以及潜在的组织铁积累。随着全球人口持续老龄化而健康预期寿命下降，了解宇航员和卧床患者铁代谢失调的影响变得至关重要。未来的研究应旨在阐明这些机制并制定有效的对抗措施以减轻其影响，最终保护这两类人群的健康。