靶向MIF-2半胱氨酸残基的Ebselen调控机制：结构动态、催化抑制与信号转导研究

《Protein Science》：Atomistic modulation of MIF-2 structure, catalysis, and biological signaling via cysteine residues and a small molecule, Ebselen

来自多机构的研究团队通过突变分析、核磁共振及分子动力学模拟等技术，探究了小分子Ebselen通过半胱氨酸残基调控MIF-2同源三聚体稳定性、催化功能及生物信号传导的机制，发现Ebselen可部分解离三聚体并显著抑制其生物学活性，为靶向MIF家族蛋白的变构调控提供新见解。

　　

巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）家族细胞因子包含MIF及其旁系同源物D-多巴色素变构酶（MIF-2），两者具有高度相似的三级和四级结构，并共享部分重叠的酶活性和信号传导功能。近期研究发现MIF与MIF-2均存在N端至C端的变构通讯通路，但二者的调控机制并不完全一致，提示除结构保守性外，其他残基可能参与功能调控。

半胱氨酸残基已被证实可作为M蛋白的变构开关，其N端催化位点的小分子化合物可影响邻近半胱氨酸的构象。Ebselen作为一种共价修饰剂，可与MIF的半胱氨酸形成硒硫键，诱导三聚体解离为单体，并几乎完全抑制其催化活性和生物信号功能。然而，MIF-2仅含有两个半胱氨酸（MIF含三个），其是否对Ebselen具有类似响应尚不明确。

研究团队通过突变构建、核磁共振（NMR）、分子动力学模拟、体外生化实验及体内功能分析，系统探讨了Ebselen通过半胱氨酸调控MIF-2的机制。结果表明，Ebselen可部分破坏MIF-2同源三聚体的稳定性，但即使在长时间尺度下，其解离比例仍低于35%。与此同时，Ebselen显著减弱了MIF-2的生物学功能。溶液结构生物学数据进一步捕捉到了三聚体解离前的构象动态变化过程。

该研究揭示了MIF-2与MIF在变构调控机制上的差异性，为开发靶向MIF家族蛋白的特异性调控策略提供了结构基础与功能依据。