综述：利用光动力疗法调控程序性细胞死亡：金属配合物作为新一代光敏剂的核心作用与贡献

本综述系统阐述了光动力疗法（PDT）通过新型金属（如Ir、Ru、Re）配合物光敏剂诱导程序性细胞死亡（PCD）的创新机制，重点探讨了其超越传统凋亡、激活铁死亡（ferroptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）等非经典通路的能力，为克服肿瘤治疗耐药性、提升精准治疗提供了前沿视角。

　　

光动力疗法：开启程序性细胞死亡的新篇章

在生命科学的宏伟画卷中，程序性细胞死亡（Programmed Cell Death, PCD）犹如一位精密的雕塑家，塑造着机体的发育、维持着组织的稳态、调控着免疫的平衡。然而，当这套精密的调控系统失灵，特别是当细胞获得逃避死亡的能力时，便为癌症等疾病的滋生提供了土壤。因此，如何有效地诱导癌细胞重新走上PCD之路，成为了现代抗癌治疗的核心策略之一。其中，光动力疗法（Photodynamic Therapy, PDT）以其微创、靶向性强、副作用相对较小等优势，展现出巨大的潜力。

PDT的核心：光敏剂与活性氧（ROS）的致命舞蹈

PDT的作用机制如同一场精心策划的“光影刺杀”。其核心要素包括光敏剂（Photosensitizer, PS）、特定波长的光源和组织中的氧气。当光敏剂被注入体内并富集于肿瘤组织后，用特定波长的光进行照射，光敏剂吸收光能并从基态跃迁至激发态。处于激发态的光敏器极其不稳定，会将能量传递给周围的氧分子，从而产生活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS），主要是单线态氧（¹O₂）。

这些高活性的ROS分子是执行“刺杀任务”的利器。它们会无差别地攻击细胞内的关键生物分子，包括脂质、蛋白质和DNA，从而打乱细胞的氧化还原平衡，引发一系列致命的级联反应，最终导致细胞死亡。

超越凋亡：PDT诱导的多元化细胞死亡通路

传统观点认为，PDT诱导的细胞死亡主要归因于凋亡（Apoptosis）、自噬（Autophagy）和坏死（Necrosis）。然而，近年来的研究不断刷新我们的认知，揭示出PDT能够激活更为多样化的非经典PCD通路，这为理解其抗癌机制和克服耐药性开辟了新天地。

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  铁死亡（Ferroptosis）： 这是一种铁依赖性的、以脂质过氧化物累积为特征的细胞死亡形式。PDT产生的ROS能够直接氧化细胞膜上的多不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化链式反应。同时，ROS还可能损伤关键的抗氧化防御系统，例如导致细胞内谷胱甘肽（Glutathione, GSH）水平下降和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的失活，从而解除对脂质过氧化的抑制，铁死亡通路由此被激活。
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  坏死性凋亡（Necroptosis）与焦亡（Pyroptosis）： 当PDT造成严重的氧化应激时，可以模拟死亡受体信号通路的激活。这会招募并激活受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）和RIPK3，形成坏死小体（Necrosome），最终导致细胞膜破裂，内容物释放，引发炎症反应，即坏死性凋亡。在某些情况下，强烈的应激也可能激活炎症小体（Inflammasome），切割Gasdermin蛋白，诱发焦亡，这种死亡方式同样伴随着强烈的炎症反应。
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  自噬的双面性： 面对PDT产生的压力，细胞也会启动自噬等生存机制试图自救。自噬如同一把“双刃剑”，初期可能帮助细胞清除受损元件以求生存，但过度的、失控的自噬过程本身也可能转变为一种细胞死亡程序，即“自噬性细胞死亡”。

新一代光敏剂：金属配合物的崛起

PDT的疗效高度依赖于光敏剂的性能。传统有机光敏剂存在组织穿透深度有限、光稳定性差、ROS产率单一等局限性。而基于金属配合物的新一代光敏剂，特别是铱（Ir）、钌（Ru）、铼（Re）等金属的配合物，正展现出卓越的特性，成为推动PDT发展的核心动力。

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  优异的光物理性质： 这类金属配合物通常具有高的系间窜越效率，有利于产生三重态，从而高效生成ROS。它们的吸收波长常可调节至近红外区，这意味着更强的组织穿透能力，能够治疗更深部位的肿瘤。
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  可调控的ROS产生： 通过配体设计，可以精确调控金属配合物的激发态性质，实现对其产生的ROS类型（如单线态氧或超氧阴离子）和产量的“按需定制”，为靶向不同的细胞死亡通路提供了可能。
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  良好的光稳定性和多功能性： 金属配合物通常比有机染料更具光稳定性，允许更长的治疗时间窗口。此外，它们易于进行功能化修饰，可以连接靶向基团、成像探针等，实现诊疗一体化。

结论与展望

综上所述，PDT通过新一代金属配合物光敏剂，已经超越了单纯诱导凋亡的范畴，成为一个能够精准触发多种PCD通路（包括铁死亡、坏死性凋亡等）的强大平台。这种诱导多重死亡通路的能力，使得癌细胞难以通过单一机制产生耐药性，为克服当前肿瘤治疗的瓶颈提供了革命性的策略。未来，随着对金属配合物光物理性质的深入探索及其与细胞死亡信号网络相互作用的进一步阐明，基于金属配合物的PDT有望在精准癌症治疗领域发挥更为关键的作用，为无数患者带来新的希望。