综述：噬菌体介导的抗菌疗法与光动力疗法

《RSC Medicinal Chemistry》：Bacteriophage-mediated antibacterial and photodynamic therapies

本综述系统阐述噬菌体（Phage）与光动力疗法（PDT）协同对抗多重耐药菌（MDR）的创新策略，涵盖噬菌体表面化学修饰（共价/非共价）技术、光敏剂（PSs）分类及其抗菌应用进展，为精准抗菌治疗提供新范式。

　　

噬菌体与光动力疗法的协同抗菌机制

随着多重耐药菌（MDR）导致的感染死亡率逐年攀升，传统抗生素面临生物膜屏障、耐药机制及宿主毒性等多重挑战。噬菌体（Bacteriophage）因其对宿主菌的高度特异性，在靶向抗菌治疗领域展现出独特优势。近年来，化学生物学与纳米材料科学的交叉融合，推动了噬菌体衣壳表面修饰技术的精细化发展，为其功能拓展奠定了坚实基础。

噬菌体表面功能化修饰策略

噬菌体表面修饰技术主要分为共价键合与非共价吸附两类。共价修饰通过化学交联剂将功能性分子（如荧光探针、靶向配体）定向锚定于衣壳蛋白特定位点，修饰稳定性高但需严格控制反应条件以避免损伤噬菌体侵染活性。非共价修饰则依赖静电相互作用、疏水作用或生物素-亲和素（Biotin-Avidin）系统实现分子负载，操作简便且易于保持噬菌体完整性，但可能存在解离风险。这些修饰策略使噬菌体从单纯的溶菌剂转型为多功能药物递送载体，例如携带光敏剂（Photosensitizer, PS）穿透生物膜（Biofilm）屏障。

光动力疗法的抗菌应用进展

光敏剂在特定波长光照下产生活性氧（ROS，如¹O₂），通过氧化损伤细菌膜结构、核酸及酶系统实现广谱杀菌。当前研究聚焦于优化光敏剂的靶向性与生物相容性：阳离子型光敏剂（如亚甲蓝）通过静电吸附富集于革兰氏阴性菌表面；纳米载体（如金属有机框架MOFs）可提升疏水性光敏剂的溶解性与组织渗透性。值得注意的是，光动力疗法对休眠态细菌及生物膜内部菌体均具有杀伤潜力，但其穿透深度受限于光照参数与组织光学特性。

噬菌体-光动力协同治疗系统构建

协同系统通过噬菌体精准递送光敏剂至靶菌富集区域，实现局部高浓度ROS爆发与物理溶菌的双重打击。例如，将卟啉类光敏剂共价连接于T4噬菌体衣壳，可在感染部位实现“导航-渗透-激活”级联反应：噬菌体特异性识别细菌表面受体并注入DNA，同时光敏剂在近红外光（NIR）照射下触发ROS释放，显著降低耐药菌载量。动物模型研究表明，该策略对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的皮肤感染愈合率提升约70%，且未观察到明显组织损伤。

精准抗菌治疗的未来展望

噬菌体-光动力联合疗法仍面临挑战，如噬菌体宿主谱窄、光敏剂体内代谢动力学复杂等。未来研究需聚焦于以下方向：开发广谱噬菌体鸡尾酒制剂、构建智能响应型光敏剂释放系统、探索多模态成像指导下的治疗实时监测。通过融合合成生物学与材料设计，这一策略有望为对抗“后抗生素时代”的感染危机提供创新解决方案。