新型自微乳给药系统提升大麻二酚肠道生物可及性的开发与评估

《International Journal of Pharmaceutics》：Development, characterization and in vitro assessment of a novel self-microemulsifying drug delivery system to increase cannabidiol intestinal bioaccessibility

本研究针对大麻二酚(CBD)口服生物利用度低的难题，开发了一种新型自微乳给药系统(SMEDDS)。研究人员通过三元相图优化处方，以Capryol 90/肉豆蔻酸异丙酯为油相，Kolliphor HS 15/Transcutol HP为表面活性剂/助表面活性剂，成功制备了载药量2% w/w的SMEDDS。该系统在模拟胃肠液中能形成粒径<30 nm、PdI<0.2的稳定微乳，显著提高CBD在胃肠液中的稳定性（回收率>90%），Caco-2细胞模型显示其表观渗透系数Papp达2.45×10?5 cm/s，且能减轻CBD对紧密连接蛋白TJP1基因表达的抑制。该研究为改善高脂溶性药物口服递送提供了新策略。

　　

大麻二酚(CBD)作为大麻植物中的重要活性成分，在抗焦虑、抗癫痫和抗炎等领域展现出巨大治疗潜力。然而，这种明星分子却面临着口服给药的根本性难题——其水溶性极差(约12.6 mg/L)，且脂溶性极高(log P≈6.3)，属于生物药剂学分类系统(BCS)Ⅱ类药物。更棘手的是，CBD在胃肠道中容易降解，加上强烈的肝脏首过效应，导致其口服生物利用度仅为6%左右。这意味着患者口服的CBD大部分还未进入血液循环就被代谢掉了，不仅造成药物浪费，更导致治疗效果不稳定。传统的口服制剂难以突破这一瓶颈，迫切需要新型药物递送策略。

面对这一挑战，意大利佛罗伦萨大学的研究团队在《International Journal of Pharmaceutics》上发表了一项创新研究，他们开发了一种新型自微乳给药系统(SMEDDS)，旨在提高CBD的肠道生物可及性。这种智能递送系统能在胃肠道环境中自发形成微乳，将CBD包裹在纳米级别的油滴中，从而增强其溶解度和稳定性。

研究人员采用了一系列关键技术方法：通过溶解度筛选和伪三元相图优化处方组成；利用动态光散射(DLS)表征微乳的粒径和分散性；采用高效液相色谱-二极管阵列检测器(HPLC-DAD)和液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行CBD定量分析；通过平行人工膜渗透性 assay(PAMPA)和Caco-2细胞模型评估渗透性；并利用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)分析紧密连接蛋白基因表达。

3.1. CBD在不同载体中的溶解度研究

通过溶解度筛选，研究人员确定了最佳处方组分。CBD在所有测试的载体中均表现出高溶解度，最终选择肉豆蔻酸异丙酯和Capryol 90(1:1)作为油相，Kolliphor HS 15作为表面活性剂(HLB≈16)，Transcutol HP作为助表面活性剂(HLB=4.2)。

3.2. SMEDDS的开发与表征

基于伪三元相图，研究人员确定了最优处方组成：7.36%肉豆蔻酸异丙酯、7.36% Capryol 90、26.35% Kolliphor HS 15和58.93% Transcutol HP。该系统加载2% w/w CBD后，回收率达到99.86%，且在25°C下储存一个月仍保持稳定，粒径和多分散指数(PdI)无明显变化。

3.3. SMEDDS稀释后形成的微乳表征

稀释实验表明，SMEDDS在不同pH介质(盐酸缓冲液pH 1.2、纯水、磷酸盐缓冲液pH 6.8)中均能形成透明微乳，浊点温度(46-48°C)高于生理温度，确保在胃肠道环境中的稳定性。微乳粒径小于30 nm，PdI<0.2，在50-1000倍稀释范围内保持稳定。

3.4. 模拟胃肠液中的稳定性和CBD回收率

在模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF)中，SMEDDS形成的微乳能有效保护CBD免于降解。2小时后，CBD回收率在SGF中为96.89%，显著高于未制剂CBD(90.03%)。在SIF中6小时后，微乳中CBD回收率仍保持在90%以上，而未制剂CBD降至70%以下。

3.5. PAMPA表观渗透性评估

PAMPA实验显示，微乳系统的CBD回收率高达99.50%，膜滞留率仅为0.50%，而未制剂CBD的回收率仅为67.10%，膜滞留率达32.90%。表明SMEDDS能显著提高CBD的可用性。

3.6. Caco-2细胞实验

3.6.2. 渗透性研究

Caco-2细胞渗透性实验表明，虽然未制剂CBD在30分钟时表现出更高的初始渗透速率，但2小时后，微乳系统的表观渗透系数(P_app)达到2.45×10^?5 cm/s，与未制剂CBD(2.30×10^?5 cm/s)相当，说明微乳系统不会影响CBD固有的渗透特性。

3.6.4. 紧密连接蛋白(TJP)基因表达

值得注意的是，在127 μM浓度下，未制剂CBD几乎完全抑制了TJP1基因表达，而相同浓度的微乳系统仅部分减弱这种抑制作用，表明SMEDDS可能减轻CBD对肠黏膜屏障功能的潜在负面影响。

这项研究成功开发了一种稳定的SMEDDS，能显著提高CBD在胃肠道环境中的稳定性和可及性。该系统在模拟胃肠条件下能形成均匀、稳定的微乳，有效保护CBD免于降解，同时保持良好的渗透性能。尤为重要的是，该递送系统可能减轻高浓度CBD对肠道屏障功能的潜在损害，为CBD的安全高效口服给药提供了新思路。

该研究的创新之处在于不仅关注了CBD的溶解度改善，还深入探讨了制剂对肠道屏障功能的影响，为高脂溶性药物的口服递送提供了全面解决方案。SMEDDS的简单制备工艺和良好稳定性为其工业化生产奠定了基础，有望推动CBD在临床中的更广泛应用。这项研究不仅对CBD制剂开发有重要意义，也为其他BCSⅡ类药物的口服递送提供了有价值的参考。