工程化IL-21变体：一种具有广谱抗肿瘤活性的高效免疫治疗新候选药物

《Acta Pharmacologica Sinica》：An engineered IL-21 variant is a potent antitumor candidate for antitumor immunotherapy

本研究针对IL-21在癌症免疫治疗中疗效有限的问题，研究人员通过构建酵母表面展示的IL-21突变体库并进行筛选，获得了一种新型IL-21变体（IL-21V）。该变体具有四个关键突变（Q19L, Y23N, V69T, K73Q），其与IL-21R的结合亲和力提升约7倍，STAT3信号通路激活能力增强约50倍。在B16F10、MC38和CT26等小鼠肿瘤模型中，IL-21V展现出强大的广谱抗肿瘤活性，甚至在0.15 mg/kg的低剂量下仍有效，凸显其作为癌症免疫疗法的巨大潜力。

　　

作为一种免疫激动剂，白细胞介素-21（IL-21）在癌症免疫治疗中展现出的疗效较为有限。为了克服这一固有局限，科研人员根据IL-21与其受体（IL-21R）的结构，构建了一个酵母表面展示的IL-21突变体库。经过一轮磁珠分选和三轮荧光激活细胞分选（FACS），他们分离出若干种变体，并在蛋白质水平评估了它们与受体的结合亲和力。最终，他们鉴定出一种IL-21变体（IL-21V），该变体在与IL-21R相互作用的界面上具有四个关键突变（Q19L、Y23N、V69T和K73Q）。与野生型IL-21相比，IL-21V与IL-21R的结合亲和力提高了约7倍，并且对STAT3信号通路的激活能力增强了约50倍。在临床前体内模型中，IL-21V对B16F10黑色素瘤、MC38和CT26结直肠癌均表现出广谱的抗肿瘤活性。值得注意的是，即使在0.15 mg/kg的低剂量下，IL-21V也展现出比野生型IL-21显著更强的抗肿瘤效果，这凸显了其作为一种前景广阔且高效的癌症免疫治疗候选药物的潜力。