靶向mPGES-2通过调控PGE2-EP4/β-catenin/STAT3-c-Myc通路抑制多囊肾病囊肿生长的作用与机制研究

《Acta Pharmacologica Sinica》：Inhibiting mPGES-2 impedes renal cyst growth in mice with polycystic kidney disease

本研究针对常染色体显性多囊肾病（ADPKD）缺乏有效治疗策略的难题，发现mPGES-2在患者肾脏组织中显著高表达。通过基因敲除和小分子抑制剂SZ0232干预，证实抑制mPGES-2可显著延缓囊肿生长，其机制与调控PGE2代谢及下游β-catenin/STAT3-c-Myc信号通路密切相关，为ADPKD治疗提供了新靶点。

　　

在常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的研究中，科学家们发现了一种关键酶——微粒体前列腺素E合成酶-2（mPGES-2）的重要作用。这种独特的双功能酶能够催化前列腺素H₂（PGH₂）转化为前列腺素E₂（PGE₂），或在血红素参与下生成丙二醛（MDA）。通过蛋白质印迹和免疫组化实验，研究人员发现多囊肾患者肾脏组织中mPGES-2的表达水平显著升高。

为了验证mPGES-2的功能，研究团队培育了mPGES-2基因敲除（Ptges2^-/-）的ADPKD模型小鼠。实验结果显示，缺失mPGES-2能够有效延缓肾脏囊肿的进展。在胚胎肾细胞的体外实验中，使用mPGES-2特异性抑制剂SZ0232（浓度40、80和160μM）处理，也观察到了囊肿生长的明显抑制。

进一步机制研究表明，mPGES-2的缺失会导致PGE₂产量下降，这一现象在ADPKD肾脏中尤为明显，可能与病变肾脏中血红素水平降低有关。更重要的是，mPGES-2通过PGE₂-EP₄信号轴调控β-catenin/STAT3-c-Myc通路，影响肾小管上皮细胞的异常增殖，最终参与囊肿形成过程。这些发现为开发针对mPGES-2的ADPKD治疗策略提供了重要理论依据。