安非他酮的给药显著影响了慢性应激抑郁大鼠的肠道微生物群、血清代谢物以及免疫因子

《Journal of Affective Disorders》：Bupropion administration significantly impacts the gut microbiome, serum metabolites, and immune factors in chronic stress depression rats

肠道菌群-代谢组-免疫轴协同机制及给药方式差异研究。口服双丙戊胺通过调节拟杆菌门/厚壁菌门比值、促进Romboutsia和Muribaculum增殖、降低Staphylococcus等致病菌丰度，改善乙酸/丁酸/色氨酸代谢通路，抑制IL-1β和CXCL2等促炎因子，而注射给药未能完全复制上述效应。研究首次揭示口服双丙戊胺在CRS抑郁模型中通过微生物组-代谢组-免疫组学三联调控实现抗抑郁作用，并阐明菌群-代谢轴（Bacteroides-Romboutsia）、菌群-免疫轴（Muribaculum-CXCL2）及代谢-免疫轴（色氨酸衍生物-IL-1β）的协同作用机制，为新型抗抑郁疗法提供理论依据。

　　这项研究围绕抗抑郁药物布普瑞酮（Bupropion）在抑郁症治疗中的作用展开，重点探讨其通过调节肠道菌群、代谢产物和免疫指标来发挥抗抑郁效果的机制。研究团队采用慢性束缚应激（CRS）模型，对布普瑞酮的口服和注射给药方式进行了比较分析，旨在揭示其在不同给药途径下对肠道微生物群、病毒组、代谢组及免疫功能的影响。

抑郁症作为一种常见的精神疾病，预计到2030年将成为全球疾病负担的主要原因之一。根据世界卫生组织的报告，全球有超过3.5亿人受到抑郁症的影响，每年因该病导致的生产力损失高达1万亿美元。当前，口服抗抑郁药物如三环类抗抑郁药（TCAs）、单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）和选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）是治疗抑郁症的主要手段。然而，随着对肠道微生物群与心理健康之间关系的深入研究，越来越多的证据表明，肠道菌群的异常可能在抑郁症的发生和发展中起到关键作用。

研究表明，肠道微生物群通过“微生物-肠道-大脑轴”影响情绪和行为。口服抗抑郁药物在调节肠道菌群方面表现出显著的效果，这为理解其抗抑郁机制提供了新的视角。布普瑞酮作为非典型胺酮类抗抑郁药，主要通过抑制去甲肾上腺素转运体（NET）和多巴胺转运体（DAT）来改善抑郁症状。它在临床试验中显示出与其它SSRIs相当的疗效，同时具有减轻性功能障碍和体重增加等副作用的优势。然而，布普瑞酮对肠道菌群的具体调节机制仍不明确，尤其是在不同给药方式下的差异。

为了填补这一知识空白，研究团队使用CRS模型来评估布普瑞酮对肠道菌群、病毒组、血清代谢产物、短链脂肪酸（SCFAs）以及免疫指标的影响。研究结果显示，口服布普瑞酮能够有效调节肠道菌群结构，促进有益菌如*Romabutsia*和*Muribaculum*的增殖，同时减少潜在有害菌如*Staphylococcus*、*Streptococcus*和*Bacteroides*的数量。此外，口服布普瑞酮还显著改善了与代谢相关的一些异常指标，如乙酸、丁酸、色氨酸及其衍生物、烟酰胺和生物素的水平。同时，研究发现口服布普瑞酮能够显著降低CD4+ T淋巴细胞的比例以及IL-1β和CXCL2等炎症因子的水平。

相比之下，注射给药方式由于绕过了胃肠道吸收和肝脏首过代谢，通常具有更快的起效速度。然而，研究发现注射布普瑞酮在调节肠道菌群和相关代谢产物方面的作用不如口服方式显著。这表明，尽管注射方式可能在某些情况下提供更快速的治疗效果，但其在调节肠道微生物群方面可能不如口服方式有效，从而影响其整体抗抑郁效果。

研究进一步发现，肠道菌群的改变与代谢产物和免疫指标之间存在显著的关联。例如，某些特定的肠道菌群如*Muribaculum*和*Bacteroides*的变化与色氨酸代谢产物（如L-色氨酸、5-羟基-L-色氨酸和吲哚-3-乙酸）以及免疫指标（如CXCL2水平和CD4+ T淋巴细胞比例）的变化密切相关。这提示我们，肠道微生物群、代谢产物和免疫系统之间存在复杂的相互作用，这些相互作用可能在抑郁症的治疗过程中起到关键作用。

此外，研究还涉及肠道病毒组（即“病毒组”或“virome”）对抑郁症的影响。肠道病毒组主要由噬菌体组成，其数量庞大，达到每克粪便中10^9到10^10个病毒颗粒（VLPs）。近年来，越来越多的研究发现，肠道病毒组在多种疾病如肥胖、高血压和炎症性肠病中发挥重要作用。同样，在抑郁症的研究中，也发现了肠道病毒组与疾病状态之间的联系。例如，一些研究显示，抑郁症患者的肠道病毒组可能存在特定的改变。然而，目前关于抗抑郁药物如何影响肠道病毒组的研究仍较为有限。

研究团队在本研究中不仅关注肠道菌群的变化，还对其与病毒组之间的相互作用进行了探讨。通过同时分析肠道菌群和病毒组的组成，研究揭示了它们之间的动态关系。这一发现为理解肠道微生物群整体在抑郁症治疗中的作用提供了新的思路，也为开发基于微生物群调节的新型治疗方法奠定了基础。

在免疫系统的调节方面，研究指出肠道菌群的异常可能导致免疫系统的紊乱，进而影响宿主的健康状况。具体来说，肠道微生物群通过产生一些小分子代谢产物，如短链脂肪酸（SCFAs），来调节炎症因子的产生和T调节性细胞（Tregs）的扩增。这些代谢产物能够穿透肠道上皮屏障，进入宿主的循环系统，并被免疫细胞感知。这种机制表明，肠道微生物群在维持免疫平衡方面具有重要作用，而其异常可能与多种免疫相关疾病的发生有关。

本研究通过整合微生物组、代谢组和免疫指标的分析方法，全面揭示了布普瑞酮治疗对肠道微生物群、代谢产物和免疫指标的影响。研究结果表明，布普瑞酮在不同给药方式下对肠道菌群和相关代谢产物的调节效果存在差异，这可能影响其抗抑郁效果的发挥。此外，研究还发现，布普瑞酮在调节肠道菌群的同时，也可能对某些有益菌种产生负面作用，这提示我们在使用该药物时需要关注其潜在的副作用。

综上所述，本研究首次系统地探讨了布普瑞酮在治疗抑郁症过程中对肠道微生物群、代谢产物和免疫指标的综合影响。通过深入分析这些因素之间的相互作用，研究不仅为理解布普瑞酮的抗抑郁机制提供了新的视角，也为开发更有效的抑郁症治疗方法提供了理论依据。此外，研究还强调了肠道微生物群在药物代谢和治疗效果中的重要性，提示未来在药物研发和临床应用中应更加重视对肠道微生物群的影响。