WT1基因突变对急性髓系白血病异基因造血干细胞移植结局的影响：一项EBMT登记处的多中心回顾性队列研究

《Bone Marrow Transplantation》：Impact of Wilms’ tumor 1 gene (WT1) mutation on outcome of allogeneic hematopoietic-cell transplantation for acute myeloid leukemia: a retrospective multicenter cohort study from the ALWP/EBMT registry

语 为解决WT1突变在急性髓系白血病（AML）异基因造血干细胞移植（HSCT）预后意义争议，ALWP/EBMT开展703例CR1患者的多中心研究。结果显示，mWT1与wtWT1组在2年复发率（28.8% vs 30.4%）、总生存（65.4% vs 73.3%）等关键结局无显著差异，提示WT1突变不影响移植预后，为高危AML患者移植策略提供重要循证依据。

　　

WT1基因作为转录因子，在细胞增殖、分化和凋亡中扮演双重角色，其突变常见于5%-10%的急性髓系白血病（AML）患者，既往研究多认为与化疗耐药和不良预后相关。然而，WT1突变对异基因造血干细胞移植（HSCT）结局的影响始终存在争议：部分研究提示移植后复发风险升高，另一些则未观察到显著差异。这种不确定性源于既往样本量小、移植比例低且缺乏多中心验证。为此，欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）急性白血病工作组（ALWP）开展了一项大规模回顾性研究，旨在明确WT1突变是否真正影响AML患者在首次完全缓解（CR1）期接受HSCT的长期生存。

研究团队从EBMT登记处筛选2015-2023年间703例接受HSCT的CR1-AML患者，其中50例携带WT1突变（mWT1），653例为野生型（wtWT1）。通过下一代测序（NGS）技术检测突变，并采用倾向评分匹配法平衡基线差异，最终49例mWT1患者与127例wtWT1患者纳入配对分析。关键移植结局包括复发率（RI）、非复发死亡率（NRM）、无白血病生存（LFS）、总生存（OS）及急慢性移植物抗宿主病（GVHD）发生率。

研究方法的核心技术

1. 1.
   多中心队列设计：依托EBMT全球600余个移植中心登记数据，确保样本代表性；
2. 2.
   NGS突变检测：统一在诊断30天内通过NGS技术鉴定WT1及其他基因突变（如FLT3-ITD、CEBPA）；
3. 3.
   倾向评分匹配：针对年龄、性别、移植年份、供体类型等混杂因素进行1:2匹配，减少偏倚；
4. 4.
   竞争风险模型：采用Cox回归和累积发病率函数分析时间相关事件（如复发、GVHD），以死亡为竞争风险。

研究结果

患者特征与匹配

mWT1患者更年轻（中位年龄45.6岁 vs 56.4岁，p<0.001），女性比例更高（66% vs 47.6%），且更常合并FLT3-ITD（38.3% vs 21.7%）和CEBPA突变（15.8% vs 5.7%）。匹配后两组在移植方案（清髓性条件占比58% vs 47.1%）、体内T细胞清除（66% vs 51%）等关键变量无显著差异。

移植结局对比

两组在2年RI（28.8% vs 30.4%，HR=1.14，p=0.64）、NRM（15.5% vs 9.9%，HR=1.41，p=0.49）、LFS（55.7% vs 59.6%，p=0.39）和OS（65.4% vs 73.3%，p=0.66）均无统计学差异。急慢性GVHD发生率亦相似（Ⅱ-Ⅳ级aGVHD：16.7% vs 25.1%；cGVHD：24.3% vs 25.4%）。

死亡原因分析

主要死因为疾病复发（mWT1组58.8% vs wtWT1组65.8%），感染次之（29.4% vs 13.2%），GVHD相关死亡占比低（5.9% vs 7.9%），提示移植安全性相当。

结论与意义

本研究首次通过大规模队列证实，WT1突变并非AML患者CR1期接受HSCT的独立不良预后因素。这一结论挑战了既往认为mWT1必导致移植后高复发的观点，为ELN中危组等特定人群的移植决策提供 reassurance。局限性包括回顾性设计、未纳入非移植对照组及预处理前微小残留病（MRD）动态数据。未来需前瞻性研究探索WT1突变与FLT3抑制剂等靶向治疗的交互作用，以进一步优化个体化移植策略。

（论文发表于《Bone Marrow Transplantation》，通讯作者Arnon Nagler单位：以色列Sheba医学中心血液科）