FBP2与HKDC1在胃癌糖代谢重编程及恶性进展中的协同调控机制与治疗意义研究

《Cell Death & Disease》：The regulatory and synergistic effects of FBP2 and HKDC1 on glucose metabolism and malignant progression in gastric cancer

本研究聚焦胃癌糖代谢异常这一关键科学问题，系统探讨了果糖-1,6-二磷酸酶2(FBP2)与己糖激酶结构域包含蛋白1(HKDC1)的协同调控机制。研究人员通过多组学分析发现FBP2在胃癌组织中低表达且与不良预后相关，实验证实FBP2过表达可通过下调缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)促进氧化磷酸化、抑制糖酵解，而HKDC1敲低可增强这一抑癌效应。该研究首次揭示FBP2/HIF-1α信号轴与FBP2/HKDC1双靶点协同调控网络，为胃癌代谢靶向治疗提供新策略。

　　

在全球癌症负担排名中，胃癌始终位居发病率第五位和死亡率第四位，由于其高度恶性、进展迅速且缺乏早期诊断标志物，多数患者确诊时已失去根治机会。尽管手术联合放化疗、靶向治疗等综合手段不断进步，但晚期胃癌患者的生存改善仍不理想。究其根源，肿瘤代谢重编程尤其是瓦博格效应(Warburg effect)的持续激活，被认为是驱动胃癌恶性进展的关键环节。

在这一背景下，果糖-1,6-二磷酸酶(FBPase)作为糖异生关键限速酶，其亚型FBP1在多种肿瘤中的抑癌作用已被证实，但同源度达77%的肌肉型亚型FBP2在胃癌中的作用机制仍属未知。更引人深思的是，FBP2与最新发现的己糖激酶家族成员HKDC1之间是否存在代谢调控的"阴阳平衡"，成为值得深入探索的科学问题。

为解开这一谜团，来自中国人民解放军总医院的研究团队在《Cell Death and Disease》发表了创新性研究。研究人员首先通过整合GEO数据库中5个胃癌基因表达数据集，结合115例临床样本验证，发现FBP2在胃癌组织中表达显著下调，且低表达与T分期、淋巴结转移、TNM分期等不良临床特征及预后差密切相关。

机制探索中，团队通过RNA测序发现FBP2过表达可显著富集氧化磷酸化通路，同时降低糖酵解活性。进一步实验揭示FBP2能与HIF-1α直接相互作用，通过免疫共沉淀和分子对接技术证实两者可形成稳定复合物，这为理解代谢酶与转录因子的交叉对话提供了新视角。

尤为重要的是，研究首次发现FBP2可上调HKDC1表达，而双靶点干预(FBP2过表达联合HKDC1敲低)在体外和裸鼠实验中均展现出显著协同抑瘤效果。这种协同作用通过进一步抑制葡萄糖摄取、乳酸生成等糖酵解关键环节，同时增强氧化磷酸化，实现对胃癌代谢重编程的"双重调控"。

关键技术方法包括：基于GEO和TCDA数据库的生物信息学分析；115例临床组织样本的免疫组化验证；慢病毒转染构建FBP2过表达和HKDC1敲低细胞模型；CCK-8、Transwell等功能实验；海马代谢分析系统检测细胞外酸化率(ECAR)；RNA测序及KEGG/GO富集分析；分子对接与免疫共沉淀验证蛋白互作；裸鼠异种移植瘤模型验证。

研究结果揭示：

生物信息学数据库分析：整合3个GPL570平台数据集识别出202个差异表达基因，FBP2在胃癌中显著低表达且富集于糖代谢通路。

FBP2在胃癌组织中低表达：IHC显示胃癌组织FBP2阳性率(20.9%)显著低于癌旁组织(64.3%)，且低表达与晚期临床病理特征相关。

FBP2抑制胃癌细胞恶性生物学行为：过表达FBP2可抑制细胞增殖、迁移、侵袭能力，裸鼠成瘤实验证实其降低肿瘤生长速率及乳酸产量。

FBP2抑癌作用机制：FBP2通过下调HIF-1α表达，增强氧化磷酸化同时抑制糖酵解关键酶(PGAM1、LDHa等)表达。

FBP2与HKDC1的协同调控：双靶点干预在体外体内均显示最强抑瘤效果，RNA测序提示TGF-β通路可能参与这一协同调控网络。

结论与讨论部分强调，该研究首次系统阐明FBP2通过直接结合HIF-1α并调控其稳定性，进而重编程胃癌细胞能量代谢的分子机制。同时揭示FBP2与HKDC1之间存在独特的正向调控关系，双靶点干预可产生协同抗肿瘤效应。这些发现不仅为理解胃癌代谢异质性提供新视角，更提示FBP2激动剂联合HKDC1抑制剂的"代谢双靶向"策略可能成为胃癌治疗的新突破口。研究者进一步提出，将这种代谢干预与生酮饮食等营养疗法相结合，有望通过多重代谢调控机制增强抗癌疗效，这为未来转化研究指明了创新方向。