综述：糖尿病肾病相关病理性血管生成：水通道蛋白-1的作用

本综述系统探讨了水通道蛋白-1（AQP1）在糖尿病肾病（DKD）病理性血管生成中的关键作用，指出AQP1不仅是DKD血管重塑的生物标志物，更是通过调控VEGFA/VEGFR2等通路驱动疾病进展的重要介质，为DKD治疗提供了新的潜在靶点。

　　

摘要

糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease, DKD）是全球慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）和终末期肾病（End-Stage Kidney Disease, ESKD）的主要病因之一，已成为日益严峻的全球公共卫生问题。尽管对其复杂的病理生理机制有了深入认识，但目前仍缺乏治愈性疗法，逆转已形成的肾损伤在临床实践中仍是难以实现的目标。在各种病理特征中，异常的血管生成与DKD中的肾小球损伤和蛋白尿的早期发展密切相关，在驱动疾病进展中扮演着关键角色。水通道蛋白（Aquaporins, AQPs）是一个跨膜水通道蛋白家族，近年研究发现其与包括DKD在内的急慢性肾脏疾病的发病机制相关。特别是水通道蛋白-1（AQP1），在肾组织中高表达，已成为肾脏微环境中血管生成活动的潜在调节因子。本综述整合了当前关于AQP1在DKD进展过程中病理性血管生成中作用的证据，强调了其潜在重要性，并指出了值得进一步研究的空白领域。

总结

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  本文详细综述并总结了AQP1与DKD进展之间的潜在关联。
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  AQP1不仅可能作为DKD中血管重塑的生物标志物，也可能是促进疾病进展的关键介质。

1 引言

2021年，糖尿病影响了全球约10.5%的20-79岁人口，约合5.366亿人。预计到2045年，这一数字将进一步上升至约7.832亿人（12.2%），反映出重大的持续全球健康挑战。在糖尿病人群中，估计高达35%的个体在病程中会出现某种形式的肾脏受累。DKD已成为CKD和ESKD的主要诱因，这些情况通常需要肾脏替代治疗，如透析或肾移植。DKD的一个主要临床表现是糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy, DN），其特征是持续性蛋白尿和肾功能进行性下降。约30%-40%的糖尿病患者在其一生中会受DN影响，这显著增加了发病率和死亡率。除DN外，DKD还包括非蛋白尿表型，如肾动脉硬化、小动脉硬化以及与心血管事件相关的急性肾损伤发作。随着糖尿病更早地影响并发症较少、预期寿命更长的年轻个体，DKD的流行病学正在发生转变，患病率迅速超过发病率。与DKD相关的并发症，包括心血管疾病、中风和高血压，由于频繁住院、长期用药需求和大量的门诊护理，带来了巨大的医疗成本。

一旦发生结构性肾损伤，DKD在很大程度上是不可逆的。尽管近期的药理学进展催生了如钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（Sodium-Glucose Cotransporter-2, SGLT2）抑制剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS）阻滞剂，以及针对病理信号通路（如蛋白激酶C（Protein Kinase C, PKC）、转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-beta, TGF-β）、Janus激酶/信号转导与转录激活因子（Janus kinase/Signal Transducers and Activators of Transcription, JAK/STAT）和氧化应激）的新型药物，但其临床疗效仍因机制理解不完整、应用欠佳和转化挑战而受限。因此，生活方式干预，包括戒烟、体重管理、血压控制和优化血糖调节，仍然是DKD预防和管理策略的基本组成部分。

近年来，越来越多的关注聚焦于AQPs在肾脏和全身性疾病病理生理学中的作用。AQPs参与水转运，并与多种肾脏疾病相关，从急性肾损伤到如DKD这样的慢性肾脏病。在AQP家族中，AQP1是肾脏中表达最广泛的亚型；然而，其在DKD中的具体作用尚未完全阐明。使用CiteSpace对2015年至2024年间发表的文献进行的文献计量学分析表明，包括“血管生成”、“肾脏”和“表达”在内的关键词频繁与AQP1相关研究共同出现，凸显了科学界对这些主题交叉点的日益增长的兴趣。鉴于像血管生成这样的病理过程在DKD进展中的关键作用，理解像AQP1这样的分子在肾脏环境中的具体贡献具有重要意义。

2 AQP1概述

AQPs是一个高度选择性的跨膜通道蛋白家族，主要负责水跨细胞膜的转运，其中某些成员也介导小分子溶质的转运。它们在多种组织中普遍表达，主要定位于上皮和内皮细胞类型，此外还存在于红细胞、星形胶质细胞、脂肪细胞和骨骼肌细胞中。AQP表达和功能的失调通过涉及水平衡受损、氧化应激、异常细胞信号通路、血管生成和组织重塑的机制，与众多疾病（包括各种肾脏疾病）的发病机制和进展相关。

在结构上，每个AQP单体是一个约28 kDa的蛋白质，由六个高度疏水的跨膜α螺旋结构域组成，共同形成一个狭窄的、水选择性的孔道。功能上，这些单体作为独立的水通道运作，但在体内，四个单体寡聚化组装成同源四聚体的四级结构。由四聚体排列形成的中央孔主要是疏水性的，但其确切功能尚不清楚。人类基因组编码13种AQP亚型（AQP0–AQP12），根据其序列同源性和底物选择性，大致分为三个主要亚家族：正统或经典水通道（AQP0, 1, 2, 4, 5, 6, 8），主要促进水转运，尽管AQP6和AQP8也分别介导阴离子和氨的转运；水甘油通道蛋白（AQP3, 7, 9, 10），转运水以及小的不带电溶质，如尿素和甘油；以及超级水通道蛋白，也称为非正统AQPs（AQP11和12），它们与其他AQPs不同，因其独特的进化轨迹、一级结构水平上较低的序列相似性、独特的转运特性以及主要的细胞内定位。最近的研究进一步发现，几种AQPs，包括AQP1, 3, 5, 8, 9, 11，表现出对过氧化氢（H₂O₂）的通透性，由于其调节氧化还原信号和氧化应激反应的作用，导致了第四个亚类的指定，称为“过氧化物通道蛋白”。

AQP1是AQP家族中第一个被识别的成员，在中枢神经系统以外的微血管内皮细胞中广泛表达，包括肾微血管系统，以及胸膜、腹膜、角膜和淋巴管等组织的非血管内皮。与AQPs的基本结构相似，AQP1是由四个单体组成的四聚体，每个单体包含六个跨膜α螺旋和一个水选择性孔，形成特征性的沙漏状结构。这些单体围绕一个中央孔以右手螺旋方式排列，这种沙漏结构对AQP1的高通透性和严格的水选择性至关重要。此外，由AQP1四聚体形成的中央孔已被报道可促进离子和小分子（如钾离子、氧和氨）的转运。功能基因敲除研究表明，AQP1的缺失会破坏生理性液体调节、炎症反应、细胞迁移和血管生成，导致多器官系统的病理改变。总之，这些发现强调了AQP1至关重要的生理作用，并突出了其在多种人类疾病中作为治疗靶点的潜力。

3 DKD中的血管生成

血管是胚胎发生过程中最早形成的功能结构之一，构成了体内最大的网络。当调节异常时，它们会导致多种疾病，包括恶性肿瘤、缺血、炎症、感染和自身免疫性疾病。病理性血管生成被认为是各种疾病的标志。

DKD是糖尿病一种常见的微血管并发症，越来越多地被认为涉及异常的血管增殖，促进其病理生理学，但其确切机制仍未完全阐明。糖尿病中异常肾小球血管增殖的最早观察可追溯到1987年，Osterby和Nyberg首次记录了1型糖尿病患者肾小球内的病理性血管生成。随后在实验模型（如链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠）中的研究一致证明了类似的血管重塑，其特征是由于肾小球毛细血管网络内的新生血管形成导致的肾小球增大。组织病理学证据表明，肾小球血管极的新血管形成，虽然在正常肾脏中偶尔存在，但在糖尿病肾病中发生频率显著更高，并且与蛋白尿和肾小球病变严重程度相关。Kanesaki等人记录了2型糖尿病肾病患者肾小球血管数量增加，新血管形成与血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）mRNA表达和系膜基质扩张显著相关。研究表明，高血糖诱导的系膜细胞细胞因子分泌促进了肾脏内的异常血管生成。对人糖尿病肾脏冷冻样本的单核RNA测序分析显示，在肾小球细胞类型、近端和远端小管以及主细胞中均存在明显的新生血管形成特征。此外，来自DKD患者的间充质基质细胞（Mesenchymal Stromal Cells, MSCs）显示出与年龄匹配对照组相比，与血管生成相关的转录改变。总之，血管生成可能在DKD的发病机制中起重要作用，治疗性调节血管生成活性具有减缓DKD患者进展至终末期肾病的潜力。

4 AQP1与血管生成

AQP1已因其在多种疾病条件下的病理性血管生成中的作用而被广泛研究，包括恶性肿瘤、肝硬化、动脉粥样硬化、糖尿病视网膜病变和子宫内膜异位症。在肿瘤学背景下，AQP1表达在肿瘤微血管中显著上调，并已被证明促进肿瘤细胞增殖、迁移和血管生成。通过基因敲除模型或靶向基因沉默功能性地消除AQP1，会导致微血管密度显著降低和典型血管生成标志物表达受损，强调了其在肿瘤新生血管形成中的关键作用。在肝脏病理学中，升高的AQP1表达已在与肝纤维化和肝硬化相关的新生血管网络中被记录，表明其在促进异常血管生成、加剧纤维化进展中起作用。类似地，AQP1基因敲除小鼠模型和使用人视网膜内皮细胞的体外研究为AQP1在眼血管生成中的关键功能提供了令人信服的证据，这一过程是糖尿病视网膜病变发展的核心。进一步支持其血管生成作用的是，在异位子宫内膜组织中沉默AQP1可减弱病理性血管生成，突出了其在子宫内膜异位症中的潜在相关性。此外，AQP1已在人类患者和鼠类模型的动脉粥样硬化病变的新生血管系统内被识别，表明其表达与动脉粥样硬化中的血管重塑相关。升高的AQP1免疫反应性也在发炎的牙周和种植体周围组织血管的内皮细胞中被观察到，表明其在炎症性血管生成中的作用。实验性干预结合地塞米松和庆大霉素灌肠显示，通过下调VEGF和AQP1，抑制了急性放射性直肠炎小鼠模型中的血管生成。此外，AQP1可能参与缺血损伤后的心肌血管生成反应。使用AQP1敲除小鼠的研究表明，AQP1的缺失会损害血管生成、内皮细胞迁移和血管完整性，突出了其在血管形成中的基本功能。

总之，AQP1在各种疾病条件下异常过度表达，并已被证明在癌症、肝纤维化、糖尿病视网膜病变和动脉粥样硬化等疾病中促进病理性血管生成，这表明AQP1过度表达可能是疾病相关新生血管形成的关键驱动因素。

5 AQP1在DKD血管新生中的潜在作用

在DKD进展机制的研究中，异常血管生成已被确定为DKD进展的关键驱动因素之一。结构和功能不成熟的新生血管增殖导致基底膜变薄、内皮细胞肿胀和通透性增加，从而引起肾小球毛细血管扩张、通透性增高和血浆白蛋白外渗。这些变化最终导致蛋白尿，进一步加剧DKD进展。

AQP1在肾组织中大量表达，并已在多种病理条件下被涉及调节关键细胞过程，如迁移、增殖和血管生成。值得注意的是，与DKD密切相关的微血管并发症——糖尿病视网膜病变中观察到的病理性血管生成，与改变的AQP1表达有关。这一相似之处凸显了靶向AQP1介导的血管生成通路以改善DKD（糖尿病的主要微血管并发症）的潜在转化相关性。

张等人提供了更直接的证据，证明AQP1表达在自发性2型糖尿病db/db小鼠的肾脏中显著上调，并与病理性血管生成呈正相关，表现为VEGFA/VEGFR2信号通路的过度激活和CD31表达增加。这些发现在高葡萄糖暴露的小鼠肾小球内皮细胞（Mouse Glomerular Endothelial Cells, MGECs）体外模型中得到了进一步验证，其中升高的AQP1水平伴随着内皮细胞迁移增强、管形成能力增加以及VEGFA/VEGFR2和CD31的上调。用水蛭素处理可剂量依赖性地逆转这两个模型中的这些病理变化，导致AQP1表达下调、VEGFA/VEGFR2信号通路恢复以及内皮细胞活化和血管生成的减弱。

总之，AQP1不仅是DKD血管重塑的重要生物标志物，也是内皮细胞活化和病理性血管生成的核心调节因子。其异常过度表达可引发异常的新生血管形成，导致一系列下游病理事件，包括肾小球内皮功能障碍、肾小球滤过屏障破坏、蛋白尿增加和肾功能进一步恶化，从而突出了AQP1在DKD进展中的关键病理生理作用。靶向调节AQP1表达可能有效抑制DKD中的异常血管生成，为DKD提供有效的治疗策略。未来的研究应聚焦于涉及AQP1的信号通路及其下游病理改变。

6 AQP1、中医药（Traditional Chinese Medicine, TCM）和天然产物

近年来，中药和各种天然化合物对AQP1表达和功能的调节作用引起了相当大的科学兴趣。一些研究报道，特定的中药配方和生物活性天然产物具有调节AQP1水平的能力，从而影响血管生成、炎症和液体平衡等病理过程。例如，魏小红等人证明，用于治疗慢性心力衰竭的临床中药处方心衰方（XinLi Formula, XLF）显著抑制了AQP1表达，并破坏了血管紧张素II受体1型（Angiotensin II Receptor Type 1, AGTR1）与AQP1之间的相互作用。类似地，胡云辉等人发现复方丹参滴丸可以调节AQP1等的表达。白术（Atractylodes macrocephala Koidz, AMK）和白芍（Paeonia lactiflora Pall, PLP）已被发现可降低AQP1及其他相关蛋白的水平。涂海涛等人发现槲皮素可以调节AQP1和AQP2，从而减少水潴留和毒素积累。此外，化合物如大黄素、丹参酮IIA和番泻苷A也已被证明参与AQP1的调节。虽然这些发现很有前景，但必须强调，大多数研究仍是初步的，并且往往缺乏全面的机制阐述或严格的安全性和有效性评估。要将这些天然化合物和中药配方转化为靶向DKD或其他血管生成相关疾病中AQP1的有效治疗剂，需要进行广泛的进一步研究，包括详细的分子机制研究、草药制剂的标准化质量控制、药代动力学和毒理学评估，以及最终精心设计的临床试验。

7 结论

现有证据表明，AQP1是DKD发病机制和进展的关键驱动因素，主要是通过促进肾脏微环境中的病理性血管生成。然而，其调节内皮细胞行为、血管通透性和肾小球重塑的确切分子机制仍不清楚。未来的研究应侧重于阐明AQP1在DKD中涉及的信号通路及其下游病理效应，探索其与VEGFA/VEGFR2等关键血管生成因子的交叉对话，并识别能够调节AQP1活性的安全、高特异性药物。