果糖代谢在结直肠癌中的证据：靶向多元醇通路克服Warburg效应

《Cell Death Discovery》：Evidence of fructose metabolism in colorectal cancer

本研究针对结直肠癌(CRC)代谢重编程机制不清的问题，通过靶向代谢组学与多组学分析，首次在临床层面证实了葡萄糖负荷后血清D-果糖和L-乳酸升高，揭示了多元醇通路(PP)介导的葡萄糖-果糖转化在CRC Warburg效应中的关键作用。肿瘤组织中葡萄糖/果糖比值显著降低，AKR1B1-SORD轴可能成为新的治疗靶点。

　　

当科学家们试图解开结直肠癌疯狂增殖的奥秘时，他们将目光投向了癌细胞的特殊"饮食习惯"——即使氧气充足，癌细胞也优先选择糖酵解而非氧化磷酸化来获取能量，这种奇特现象被称为Warburg效应。虽然葡萄糖代谢一直是研究焦点，但近年来，另一种单糖——果糖，在癌症代谢中的作用逐渐浮出水面。更令人惊讶的是，癌细胞竟然能通过多元醇通路(Polyol Pathway, PP)将葡萄糖转化为果糖，绕过糖酵解的关键调控点，为自身增殖"开绿灯"。然而，这种代谢转换在结直肠癌患者中是否真实存在，其临床意义如何，仍是未解之谜。

在这项发表于《Cell Death Discovery》的研究中，研究团队开展了一项集临床样本分析、多组学技术和生物信息学于一体的探索，首次在人体水平揭示了果糖代谢在结直肠癌中的关键作用。他们发现，给患者口服葡萄糖负荷后，血清中不仅乳酸水平升高（典型Warburg效应的标志），果糖水平也显著上升，提示多元醇通路被激活。肿瘤组织自身的代谢特征更显示出葡萄糖/果糖比值明显降低，意味着癌细胞可能更倾向于利用果糖来维持其恶性表型。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：收集29例结直肠癌患者的肿瘤与癌旁组织（其中12例进行血清和组织的葡萄糖负荷试验）；通过RNA测序(RNASeq)和蛋白质组学分析AKR1B1、SORD和SLC2A5(GLUT5)的表达；采用免疫组织化学验证蛋白定位；利用靶向代谢组学（UPLC-QTOF-MS）定量血清和组织中的糖代谢物；结合TCGA等公共数据库进行生物信息学验证和单细胞转录组分析。

Expression of AKR1B1, SORD and SLC2A5 in CRC patients

通过生物信息学分析发现，SORD基因在肿瘤细胞中高表达，而AKR1B1和SLC2A5在癌组织中表达降低。对29例CRC样本的RNA测序和蛋白质组学验证显示，AKR1B1蛋白水平在肿瘤中显著降低，而SORD的mRNA和蛋白水平均显著升高，SLC2A5的mRNA表达降低。这些结果表明多元醇通路相关分子在CRC中发生了特异性改变。

Immunohistochemistry

免疫组化分析进一步证实了AKR1B1、SORD和GLUT5在12例CRC样本的癌细胞中均有显著表达，且主要定位于癌细胞而非间质细胞，支持了这些酶在CRC代谢中的直接作用。

Serum metabolite profiles

对葡萄糖负荷组（5例）和非负荷组（7例）的血清分析显示，负荷组D-果糖和L-乳酸浓度显著升高。多变量统计分析（OPLS-DA）明确区分了两组患者，并将D-果糖和L-乳酸确定为最关键的区别因子，证实了葡萄糖负荷后多元醇通路和糖酵解同时被激活。

Metabolic alterations in tumor tissues

肿瘤组织与癌旁组织的代谢物比较显示，肿瘤中D-葡萄糖和D-果糖浓度有降低趋势，而L-乳酸显著升高。更重要的是，肿瘤组织的葡萄糖/果糖比值显著降低，表明肿瘤微环境中发生了向果糖利用的代谢转换。

这项研究首次在临床层面提供了结直肠癌中存在Warburg效应并涉及多元醇通路的直接证据。研究揭示的代谢重编程特征不仅深化了对结直肠癌生物学行为的理解，更重要的是为开发新的治疗策略提供了方向。靶向多元醇通路关键酶（如AKR1B1抑制剂）或与现有疗法联合应用，可能克服肿瘤的代谢灵活性，抑制其生长。此外，该研究提示的代谢异质性强调了个性化治疗的重要性，未来可结合单细胞代谢组学等技术进一步识别优势患者群体。这些发现不仅适用于结直肠癌，对其他依赖多元醇通路的恶性肿瘤也有重要借鉴意义，为癌症代谢治疗开辟了新途径。