基于CD47-SIRPα“别吃我”信号及TLR8激动剂的肝内靶向递送系统增强肝细胞癌治疗

《Journal of Controlled Release》：Intrahepatic targeting and sustained release of a Toll like receptor 8 agonist enhances hepatocellular carcinoma therapy

本文提出了一种创新策略，将肝脏库普弗细胞从治疗屏障转化为治疗锚点。通过构建模拟CD47的自修饰肽脂质体（S-Lip）靶向库普弗细胞上的SIRPα，激活“别吃我”信号以抑制其吞噬作用，并递送TLR8激动剂ZG0895实现持续的M2向M1表型重编程。同时，该策略为共递送靶向GLUT1的阿霉素（DOX）脂质体创造了时空窗口，最终在肝内层面实现协同免疫化疗，为肝细胞癌（HCC）治疗提供了新思路。

　　

^亮点

S-Lip能够持续驱动TLR8介导的M2巨噬细胞向促炎M1表型重编程

自修饰肽（序列：棕榈酸-GNYTCEVTELSREGKTVIELK）（图S1）源自CD47的功能性胞外结构域，模拟了CD47与信号调节蛋白α（SIRPα）之间的天然相互作用，这在我们先前的研究中已得到验证[54]。为了利用这一免疫检查点轴，我们通过薄膜水化法制备了自修饰肽脂质体（S-Lip），并将自修饰肽的浓度优化至1%，该水平已被证明能有效抑制巨噬细胞的吞噬作用。

^结论

总而言之，我们提出了一种利用库普弗细胞表面SIRPα高表达来实现持续性肝内免疫调控的策略。我们设计了一种模拟CD47–SIRPα相互作用的自修饰肽脂质体递送系统，以激活“别吃我”信号，从而能够特异性递送已进入中美临床试验的新型TLR8激动剂ZG0895。该系统有效抑制了库普弗细胞的吞噬活性，使得……