血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)对慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并心力衰竭(HF)患者呼吸结局的改善作用：一项大规模回顾性队列研究

《Communications Medicine》：Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor treatment in people with chronic obstructive pulmonary disease and heart failure

本研究针对COPD合并HF这一临床难题，通过分析TriNetX数据库中80,907例患者数据，比较ARNI与RASi对呼吸系统并发症的影响。结果显示ARNI治疗组COPD急性加重风险降低16%(HR 0.84)，急性呼吸衰竭风险降低10%(HR 0.90)，下呼吸道感染风险降低9%(HR 0.91)，表明ARNI可为COPD合并HF患者提供额外呼吸保护获益。

　　

在当今全球健康挑战中，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和心力衰竭(HF)犹如一对"难兄难弟"，不仅患病率居高不下，更常常结伴而行。据统计，约三分之一的心力衰竭患者同时患有COPD，而在射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)患者中，这一比例更是显著升高。这两种疾病相互影响，形成恶性循环——COPD患者合并HF时，住院率和死亡率明显增加；而HF又会使COPD的临床病程复杂化，导致急性加重更频繁，急诊就诊和住院率更高。

面对这一临床困境，传统的肾素-血管紧张素系统抑制剂(RASi)虽已显示出对HF合并COPD患者的益处，但近年来兴起的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)作为HF治疗的新星，是否能为这类特殊患者群体带来额外的呼吸系统保护？这一问题激发了研究人员的探索热情。

发表在《Communications Medicine》的这项研究给出了令人鼓舞的答案。研究团队通过分析TriNetX全球协作网络中134个医疗机构的电子健康记录数据，开展了一项大规模回顾性队列研究。他们筛选了399,664名同时患有COPD和HF的患者，最终纳入9,071名ARNI使用者和71,836名RASi使用者，采用严格的1：1倾向评分匹配(PSM)平衡两组基线特征，确保比较的科学性。

研究方法上，团队主要依托TriNetX平台的海量真实世界数据，通过国际疾病分类第十版(ICD-10)编码识别患者和结局指标，运用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险回归模型评估治疗效果，并进行了详尽的亚组分析验证结果的稳健性。

研究结果

参与者特征

经过倾向评分匹配后，两组各包含9,055名患者。ARNI组平均年龄为69.4±10.7岁，女性比例较高(38.2% vs 31.5%)，平均随访时间为425±383天，而RASi组为582±434天。两组在年龄、合并症和实验室指标等方面均达到良好平衡。

主要结局

ARNI治疗与COPD急性加重风险显著降低相关(13.1% vs 18.7%；风险比[HR] 0.84；95%置信区间[CI] 0.78-0.91)。生存分析显示ARNI组COPD急性加重的累积发生率显著降低(log-rank检验，p=2.2×10^-11)。这一保护作用在所有亚组中均保持一致，包括年龄(<65岁和≥65岁)、性别、有无既往COPD急性加重史、使用不同类型吸入剂的患者等。

次要结局

在急性呼吸衰竭方面，ARNI组风险显著低于RASi组(16.2% vs 22.0%；HR 0.90；95% CI 0.84-0.96)，累积发生率也显著降低(log-rank检验，p=0.0022)。亚组分析显示，在<65岁患者、女性和无近期HF急性加重史的患者中，这种保护作用尤为明显。

在下呼吸道感染(LRTI)方面，ARNI组同样表现出优势(16.9% vs 22.9%；HR 0.91；95% CI 0.85-0.97)，累积发生率显著降低(log-rank检验，p=0.0040)。除使用LABA+ICS(长效β₂受体激动剂+吸入性糖皮质激素)的患者外，其他所有亚组均显示出一致的保护趋势。

讨论与结论

本研究首次在大规模真实世界人群中证实，对于COPD合并HF的患者，ARNI治疗相比传统RASi可带来显著的呼吸系统获益。这种获益可能源于ARNI的双重作用机制：一方面通过抑制肾素-血管紧张素系统发挥类似RASi的心脏保护作用；另一方面通过抑制脑啡肽酶，增加利钠肽(如心房利钠肽、脑利钠肽和C型利钠肽)的生物利用度，从而促进利尿、血管舒张和抑制心肌细胞凋亡。

特别值得注意的是，肺部组织中存在丰富的肾素-血管紧张素系统组分，血管紧张素转换酶在肺部浓度极高，且在COPD常见的慢性低氧环境下其活性进一步增强。ARNI中的缬沙坦成分可能通过调节肺部血管紧张素II型受体，影响肺泡上皮细胞程序性死亡和肺成纤维细胞增殖，从而减缓肺重塑进程。

研究局限性包括其回顾性设计无法确立因果关系、缺乏患者依从性数据、左心室射血分数(LVEF)数据不完整等。然而，敏感性分析排除心脏移植、心室辅助装置植入等特殊患者后，结果依然稳健，增强了结论的可靠性。

这项研究为COPD合并HF这一高危人群的治疗提供了重要循证依据，提示临床医生在选择HF治疗方案时，ARNI可能是更优选择，不仅能改善心血管预后，还能额外减少呼吸系统并发症。未来需要前瞻性研究进一步验证这一发现，并深入探索其分子机制。