靶向HBx诱导的HSPB1：调控HBV cccDNA稳定性及肝脏免疫应答的新型治疗策略

《Journal of Hepatology》：HBx-induced HSPB1 is a potential therapeutic target owing to its modulation of HBV cccDNA and hepatic immune responses

本研究发现HBx通过降低泛素化水平提升热休克蛋白B1（HSPB1）的细胞表达，并促进其磷酸化依赖的核聚集，进而增强HBV cccDNA稳定性（通过抑制APOBEC3A/B结合）并调控肝脏免疫微环境。研究进一步开发出靶向肽D-TK，可阻断HBx-HSPB1相互作用，显著抑制cccDNA并激活CD8+ T细胞，为慢性乙肝治疗提供新型联合治疗策略。

　　

Abstract

Background & Aims

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是重大公共卫生问题，现有疗法效果有限。本研究报道HBx提升的热休克蛋白B1（HSPB1）可调控HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）及肝脏免疫应答。

Methods

通过分子与细胞体外实验探究HSPB1对HBV cccDNA及病毒复制的影响机制。在HBV感染细胞、人源化肝脏嵌合小鼠及基于 hydrodynamic injection 的HBV持续性免疫健全C57BL/6小鼠中评估靶向cccDNA与免疫应答的候选药物抗病毒效力。

Results

HSPB1通过减少APOBEC3A/APOBEC3B与cccDNA的结合增强其稳定性。与HBx相互作用通过降低泛素化提升HSPB1细胞水平，并通过增强磷酸化促进其核聚集。我们开发了源自HBXIP肽序列的D-TK肽，可靶向HBx并阻断HSPB1-HBx相互作用，从而限制cccDNA并降低HBV复制。值得注意的是，D-TK通过HSPB1调控降低调节性T细胞（Treg）频率，并增强CD8⁺ T细胞的频率与活性，协同抑制HBV复制。

Conclusions

HSPB1通过调控HBV cccDNA及肝脏免疫应答成为新型治疗靶点。D-TK通过抑制cccDNA和激活免疫应答，成为极具潜力的HBV治疗临床候选药物。

Impact and Implications

慢性HBV感染仍是全球健康挑战，现有治疗手段不足。本研究揭示HBx诱导的HSPB1升高可调控cccDNA与肝脏免疫应答。我们设计的D-TK肽能靶向HBx，有效抑制cccDNA并通过HSPB1激活免疫应答，为肝脏中HBV cccDNA与免疫调控机制提供新见解。