接受吸入一氧化氮（iNO）治疗的新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）婴儿的早期氧合状况与死亡率

《The Journal of Pediatrics》：Early Oxygenation and Mortality in Infants Treated with Inhaled Nitric Oxide (iNO) for Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN)

氧疗水平与死亡率的关系：一项多中心回顾性队列研究显示，新生儿持续性肺高血压（PPHN）在吸入一氧化氮（iNO）治疗中，出生后12小时内的严重缺氧（PaO2<60 mmHg）和重度过度通气（PaO2≥200 mmHg）均显著增加死亡率，而中轻度氧疗组与正常氧疗组无显著差异。U型关联表明适度氧疗最安全。建议优化氧疗策略并开展前瞻性研究。

　　### 解读：新生儿持续性肺动脉高压中早期低氧血症和严重高氧血症与死亡率的关系

这项研究探讨了在出生后12小时内，新生儿接受吸入一氧化氮（iNO）治疗持续性肺动脉高压（PPHN）时，其血氧水平与暴露于高氧血症是否与死亡风险相关。研究结果揭示了新生儿在治疗期间血氧水平的U型关系，即低氧血症和严重高氧血症均与较高的死亡率相关，而处于正常血氧水平的新生儿死亡率则显著降低。这些发现强调了在治疗过程中谨慎调整氧浓度的重要性，并指出了未来需要进一步研究以确定最佳的氧管理策略。

#### 研究背景

持续性肺动脉高压（PPHN）是一种严重的新生儿疾病，通常与肺部实质性疾病有关。当婴儿出生后，肺血管阻力（PVR）异常升高，导致呼吸困难和低氧性呼吸衰竭（HRF）。尽管治疗方法有所进步，但一项针对加州婴儿的研究显示，PPHN婴儿的死亡率仍高达7.6%，而在需要正压通气的婴儿中，死亡率甚至上升至10.7%。其他国家的报道则指出死亡率可高达16-37%。PPHN的管理通常依赖于呼吸支持和补充氧气，以改善氧输送。然而，动物模型的研究表明，高氧血症可能带来负面影响。尽管氧气可以引起肺血管扩张，但高氧环境可能通过增加活性氧物种、血小板激活因子以及激活磷酸二酯酶5（PDE5）来导致肺血管收缩。这些机制在羊的PPHN模型中得到了验证。此外，一项研究发现，在复苏时将吸入氧浓度（FiO2）提高至1.0会损害iNO的疗效，而不会带来PVR的进一步降低。

尽管存在这些潜在的负面效应，PPHN婴儿仍然经常无意中暴露于高氧血症。最近的一项研究指出，82%接受iNO治疗的新生儿经历了高氧血症，其中25%为严重高氧血症。这一现象在PPHN新生儿中普遍存在，提示需要进一步关注氧浓度的管理。此外，已有研究发现，高氧血症与新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）以及脑部磁共振异常结果之间存在联系。在另一项关于HIE的临床试验中，早期高氧血症与死亡或重大残疾风险增加有关，这种U型关系也见于成人和儿童中。然而，目前尚不清楚高氧血症在PPHN新生儿中的临床影响。

#### 研究设计

本研究是一项回顾性队列研究，包括2016年1月至2022年12月期间，出生时孕周≥35周的婴儿，他们接受了iNO治疗。研究共纳入了118名符合条件的婴儿，并根据出生后12小时内最高动脉血氧分压（PaO2）将其分为四个组：低氧血症（<60 mmHg）、正常血氧（60-99 mmHg）、轻度至中度高氧血症（100-199 mmHg）和严重高氧血症（≥200 mmHg）。研究的主要结局是死亡率，即在初始新生儿重症监护病房（NICU）住院期间的死亡情况。

#### 研究结果

研究结果显示，118名婴儿中，低氧血症、正常血氧、轻度至中度高氧血症和严重高氧血症分别占14%、36%、32%和17%。死亡率呈现出U型分布，低氧血症组的死亡率为23%，严重高氧血症组为30%，而正常血氧组则没有死亡（p<0.05）。多变量Firth逻辑回归分析控制了混杂因素后，低氧血症（OR 29.0，95% CI 2.8 – 3937.2，p<0.01）和严重高氧血症（OR 39.0，95% CI 4.2 – 5204.3，p<0.01）均与死亡率增加显著相关。此外，HIE在模型中也被发现与死亡率增加显著相关。

#### 讨论与分析

研究中观察到的U型死亡率分布表明，低氧血症和严重高氧血症都可能对PPHN新生儿的预后产生不利影响。这与之前的研究结果一致，即在较大的患者群体中，高初始PaO2与死亡率相关。在另一项关于接受侵入性机械通气的儿童的回顾性研究中，也观察到了类似的U型关系，即死亡率在PaO2达到384 mmHg时显著上升。

PPHN的主要致死原因是缺氧性呼吸衰竭。然而，严重高氧血症与死亡率之间的机制尚不明确，可能是多因素的。在使用iNO的新生儿中，较高的FiO2与炎症标志物水平升高相关。在小鼠模型中，暴露于高氧环境会导致多种途径的肺部炎症反应，包括中性粒细胞趋化因子增加和活性氧物种的产生，从而导致线粒体损伤和细胞凋亡。在PPHN的羊模型中，高氧血症导致对iNO的反应减弱，cGMP水平下降，PDE5表达增加，以及氧化应激和线粒体功能障碍的加重。

HIE作为合并症，在研究中与死亡率增加显著相关。这与之前的研究一致，即在PPHN新生儿中，HIE与死亡率的增加存在关联。在一项关于接受治疗性低温的婴儿的临床试验中，发现高PaO2（≥100 mmHg）在出生后2小时内与死亡或重大残疾风险增加有关。HIE通常与PPHN共存，且在研究中各氧暴露组中发病率相似，但其对死亡率的影响在多变量分析中仍然显著。

研究中观察到的U型关系提示，无论是低氧血症还是严重高氧血症，都可能对PPHN新生儿的预后产生不利影响。因此，研究强调了在治疗过程中谨慎调整氧浓度的重要性。在没有明确标准指南的情况下，医生可能会因犹豫不决或缺乏一致性而延迟减少FiO2，从而导致高氧血症的发生。此外，尽管指南建议使用前导动脉氧分压（pre-ductal PaO2）来指导氧浓度调整，但在实际操作中，只有少数婴儿使用了右上肢动脉导管，这可能影响对氧浓度的准确监测。

#### 研究的局限性

尽管这项研究提供了重要的见解，但作为一项回顾性观察性研究，其在确定因果关系方面存在一定的局限性。研究中观察到，高氧血症组的婴儿可能在更早阶段开始接受iNO治疗，这可能反映了其病情的严重性，而非氧浓度本身导致的死亡差异。此外，探索性分析中，存活与非存活婴儿在氧浓度和死亡率方面没有显著差异，这可能是由于死亡率较低、非存活婴儿群体的异质性以及暴露与结局之间的非线性关系所致。因此，使用逻辑回归模型分析所有118个数据点可能更准确地揭示氧浓度与死亡率之间的关系。

研究还指出，Firth逻辑回归模型用于处理正常血氧组中零死亡事件的情况，但在小样本量的情况下，这种方法可能会高估比值。因此，未来的研究需要更深入地探讨PPHN新生儿的最佳氧浓度范围和FiO2撤除策略，特别是在合并HIE的情况下。目前的发现表明，PPHN新生儿在出生后12小时内暴露于高氧血症与较高的死亡率相关，因此在临床实践中应更加注意氧浓度的调整，以避免严重高氧血症的发生。

#### 研究意义与建议

本研究的结果对于临床实践具有重要意义。它揭示了PPHN新生儿在治疗期间暴露于高氧血症与死亡率之间的潜在关系，并强调了在管理过程中谨慎调整氧浓度的必要性。研究建议，未来应进行前瞻性研究，以确定PPHN新生儿的最佳氧管理策略。在没有明确指南的情况下，临床医生需要更加关注氧浓度的调整，尤其是在治疗初期，以避免严重高氧血症的发生。

此外，研究结果还提示，PPHN与HIE的共同存在可能进一步增加死亡风险。因此，在PPHN新生儿的治疗过程中，应对HIE进行更仔细的评估，并采取相应的措施。这可能包括对HIE的早期识别和干预，以及对氧浓度的更严格控制。

总的来说，这项研究为PPHN新生儿的氧管理提供了重要的参考，强调了在治疗过程中保持适当的氧浓度水平的重要性。未来的研究需要进一步验证这些发现，并探索更有效的氧管理策略，以改善PPHN新生儿的预后。