迷走神经切断术和内源性阿片类物质对三叉神经尾核中与颞下颌关节相关的神经元所产生的雌激素依赖性影响

《Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery》：Estrogen-dependent effects of vagotomy and endogenous opioids on temporomandibular joint-responsive neurons in trigeminal subnucleus caudalis

该研究通过比较低雌激素和高雌激素条件下，迷走神经切断及纳洛酮处理对颞下颌关节响应神经元活动的影响，揭示了雌激素依赖性调节下迷走神经与内源性阿片系统共同作用机制。

　　本研究探讨了雌激素水平对颈迷走神经切断术（VgX）和内源性阿片类物质对三叉神经脊束核/上颈髓交界区（Vc/C1-2）中对颞下颌关节（TMJ）有反应的神经元活动的影响。这一发现为理解TMJ相关疼痛的调控机制提供了新的视角，同时也揭示了激素水平在神经痛调节中的重要作用。研究中使用了雌激素水平较低（LE）和较高（HE）的雌性大鼠作为实验对象，通过记录神经元活动，分析了不同条件下迷走神经输入和阿片类物质对TMJ疼痛反应的调节作用。

TMJ紊乱是一种常见的口腔面部疼痛问题，其发病机制复杂，受到多种因素的影响。在临床中，疼痛是患者寻求医疗帮助的主要原因，而三叉神经的传入纤维在Vc/C1-2区域终止，并且这些神经元还接受来自周围组织的输入。迷走神经的传入纤维同样投射到Vc/C1-2区域，这表明迷走神经可能在TMJ疼痛的调控中扮演重要角色。研究中发现，迷走神经输入在低雌激素条件下显著增强了TMJ单位对刺激的反应，但在高雌激素条件下则没有进一步的影响。这一结果提示，迷走神经输入和内源性阿片类物质可能通过雌激素依赖的共同通路来调节Vc/C1-2神经元的活动。

在实验设计中，研究人员首先对雌激素水平进行控制，通过切除卵巢并给予不同剂量的17α-estradiol-3-benzoate（E2）来模拟低雌激素和高雌激素状态。实验中还使用了不同类型的刺激，包括化学刺激（如ATP）和机械刺激，以评估神经元的反应情况。研究发现，ATP刺激能够显著激活TMJ单位，且其反应幅度在低雌激素条件下因迷走神经切断而增加，而在高雌激素条件下则不受影响。这一现象可能与雌激素对神经元活动的调节作用有关，表明雌激素在调节迷走神经输入和阿片类物质对疼痛反应的影响中具有关键作用。

为了进一步验证这一假设，研究人员还使用了阿片受体拮抗剂纳洛酮（Naloxone）来阻断内源性阿片类物质的作用。实验结果显示，在低雌激素条件下，纳洛酮显著增强了ATP刺激引起的TMJ单位反应，而这种增强效应在迷走神经切断后不再出现。这表明，在低雌激素状态下，迷走神经输入和内源性阿片类物质可能通过共同的机制参与疼痛调节。相反，在高雌激素状态下，无论是迷走神经切断还是纳洛酮的使用，均未能显著改变TMJ单位对ATP刺激的反应。这进一步支持了雌激素在调节这些神经调控通路中的关键作用。

研究还发现，迷走神经切断对TMJ单位的自发活动和ATP刺激阈值没有明显影响，这表明迷走神经输入可能主要通过中枢机制来调节疼痛反应，而不是通过改变外周神经的兴奋性。此外，纳洛酮对机械刺激的反应也没有显著影响，说明内源性阿片类物质可能在皮肤刺激引起的疼痛反应中作用较小，而在深部组织如TMJ引起的疼痛反应中更为重要。这一发现与之前的研究结果一致，即内源性阿片类系统在调节深部组织疼痛中具有更显著的作用。

在讨论部分，研究团队进一步分析了雌激素在调节迷走神经和阿片类物质相互作用中的可能机制。他们指出，迷走神经的传入纤维主要来源于结节状神经节（nodose ganglion），并且在Vc/C1-2区域终止，与三叉神经传入纤维共同作用于脑干神经元。这为迷走神经对TMJ疼痛反应的调节提供了生理基础。同时，雌激素受体（ER）在Vc/C1-2区域以及三叉神经和结节状神经节神经元中广泛表达，表明雌激素可能通过这些受体影响神经元的活动。此外，ER阳性神经元在Vc/C1-2区域的浅层尤为密集，这可能意味着雌激素在调节这些神经元的活动时，不仅作用于局部，还可能通过更广泛的神经网络实现其调控功能。

研究还探讨了阿片类物质和迷走神经输入在TMJ疼痛调控中的相互作用。他们发现，系统性给予纳洛酮可以阻断内源性阿片类物质的作用，但在低雌激素条件下，这种阻断效应并未改变迷走神经切断后的反应情况，说明在低雌激素状态下，迷走神经输入和阿片类物质可能通过共同的机制影响疼痛反应。而在高雌激素状态下，迷走神经切断和纳洛酮的使用均未显著改变反应情况，这表明雌激素可能在调节这些通路的活性方面起着关键作用。

此外，研究团队还提到，雌激素在调节疼痛反应中的作用可能具有双重性。一方面，它可能增强某些神经元的兴奋性，另一方面，也可能通过抑制GABA的释放来发挥镇痛作用。这种复杂的调控机制表明，雌激素对疼痛的影响并非单一，而是依赖于受体分布、神经元类型以及实验条件等多种因素。例如，局部给予雌激素可能减少ATP刺激引起的TMJ单位活动，而系统性给予雌激素则可能通过更高级的调控通路，如下行控制通路，影响疼痛反应。

研究结果还与一些临床观察相吻合。例如，绝经后女性由于雌激素水平下降，可能表现出TMJ疼痛的减轻。此外，激素避孕药物的停用也可能导致颅面部疼痛的缓解，这进一步支持了激素水平与自主神经系统在疼痛调节中的相互作用。这些发现为未来开发针对TMJ紊乱的治疗方法提供了新的思路，尤其是在考虑激素水平和神经调控通路之间的关系时。

综上所述，本研究通过系统的实验设计和数据分析，揭示了雌激素在调节迷走神经输入和内源性阿片类物质对TMJ单位活动的影响中的重要作用。研究发现，在低雌激素状态下，迷走神经切断和阿片类物质的阻断均能显著增强TMJ单位的反应，而在高雌激素状态下则无明显影响。这一结果不仅加深了我们对TMJ疼痛调控机制的理解，也为未来的疼痛管理策略提供了重要的理论依据。未来的研究可以进一步探索雌激素对这些神经调控通路的具体作用机制，以及其在不同性别和年龄群体中的差异性影响，从而为个性化治疗方案的制定提供支持。