羟氯喹靶向黏膜感染显著改善IgA肾病蛋白尿：一项前瞻性多中心队列研究

《BMC Nephrology》：Efficacy and safety of hydroxychloroquine in IgA nephropathy with nasopharyngeal or intestinal mucosal and non-mucosal infections

本刊推荐：针对IgA肾病（IgAN）患者合并鼻咽/肠道黏膜感染（MI）时羟氯喹（HCQ）疗效是否更优这一临床问题，研究人员开展了前瞻性多中心队列研究。结果显示HCQ联合优化肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）可安全有效降低蛋白尿，尤其在MI患者中24小时尿蛋白肌酐比值（UPCR）降幅达58.6%（非黏膜感染组为43.8%），完全缓解率显著提升（HR=1.56）。该研究为IgAN的精准治疗提供了重要循证依据。

　　

在肾脏病领域，IgA肾病（IgAN）犹如一个隐匿的"沉默杀手"，作为我国最常见的原发性肾小球疾病，约40%患者会在确诊15年内进展至终末期肾病。当前治疗方案主要依赖肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）优化治疗，对于持续性蛋白尿患者虽推荐使用糖皮质激素，但其疗效争议与明显不良反应成为临床决策的两难困境。值得注意的是，大量患者发病前常出现鼻咽或肠道黏膜感染（MI），表现为发热、咽痛、鼻塞或腹泻等症状，这些感染会加剧蛋白尿和血尿，最新研究提示黏膜免疫在IgAN发病机制中扮演关键角色。

在此背景下，羟氯喹（HCQ）作为一种经典抗疟药，因其免疫调节作用在狼疮性肾炎等自身免疫病中广泛应用，近年来开始应用于IgAN治疗。2021年KDIGO指南已推荐HCQ用于持续性蛋白尿的IgAN患者，但尚无研究系统评估HCQ对合并黏膜感染与非黏膜感染（NMI）IgAN患者的疗效差异。为此，张然团队在《BMC Nephrology》发表了这项前瞻性多中心队列研究，旨在探索HCQ在不同感染类型IgAN患者中的疗效与安全性。

研究团队采用多中心前瞻性队列设计，在江西省四家医疗中心纳入369例经肾活检确诊的IgAN患者，所有患者均接受过至少1个月优化RAASi治疗，24小时UPCR为0.75-3.5 g/g，估算肾小球滤过率（eGFR）>60 mL/min/1.73 m²。通过临床症状观察、实验室检查、鼻咽镜和结肠镜检查，将患者分为MI组（192例）和NMI组（177例），两组均接受HCQ 0.2 g每日两次治疗，持续12个月。主要评估指标包括完全缓解率（CR，UPCR<0.5 g/g）和总体缓解率（OR，CR+部分缓解），同时监测eGFR变化和不良事件。

蛋白尿缓解率显著差异

结果显示，MI组24小时UPCR从基线1.90±0.76 g/g降至12个月时的0.77±0.31 g/g，平均降幅达58.6%，显著高于NMI组的43.8%（从1.94±0.67 g/g降至1.08±0.44 g/g）。随时间推移，MI组在3、6、9、12个月时UPCR均显著低于NMI组（P=0.042）。

临床缓解率优势明显

MI组CR率达到58.3%（112例），显著高于NMI组的47.5%（84例）（HR:1.56, 95%CI:1.15-2.13）。OR率同样显示MI组优势（66.1% vs 57.6%，HR:1.65, 95%CI:1.23-2.21）。多因素Cox回归分析校正基线蛋白尿、年龄、性别和eGFR后，MI组CR和OR风险比仍显著提升。

肾功能与安全性评估

12个月随访期间，两组eGFR下降幅度无显著差异（MI组中位下降1.45 mL/min/1.73 m²，NMI组1.66 mL/min/1.73 m²）。尿红细胞计数下降在MI组更为显著（中位降幅45.1% vs 35.7%）。安全性方面，未发生严重不良事件，MI组不良事件发生率9.9%（19例）与NMI组12.4%（22例）无统计学差异。

作用机制探讨

研究从分子机制层面解释了疗效差异：IgAN合并黏膜感染时，鼻咽相关淋巴组织（NALT）和肠道相关淋巴组织（GALT）中的Toll样受体（TLR）/MyD88/NF-κB信号通路被激活，促进BAFF、APRIL等细胞因子产生，驱动肾脏损伤。HCQ可通过抑制内体TLR信号通路，阻断NF-κB活化，减少异常IgA产生。而NMI患者致病性Gd-IgA1可能来源于骨髓或中枢神经系统，与TLR通路关联较小，这解释了HCQ在MI患者中疗效更佳的原因。

该研究首次通过大样本前瞻性队列证实HCQ对合并黏膜感染IgAN患者的显著优势，为临床个体化治疗提供了重要依据。尽管存在人群局限（仅中国人群）、肾功能相对良好患者入选和缺乏停药后观察等限制，但研究成果仍具有重要临床意义。随着2024年KDIGO指南提出蛋白尿<0.5 g/d的理想目标和<0.3 g/d的优化目标，HCQ作为免疫调节剂，与RAASi、SGLT2抑制剂等药物联合应用，有望为IgAN多靶点治疗策略增添新选择。