基于多变量联合模型探索纵向生物标志物对伊朗肾移植患者长期移植失败的同步影响

《BMC Nephrology》：Investigating the simultaneous effect of longitudinal biomarkers on long-term kidney transplant failure in Iranian kidney transplant patients: a multivariate joint model

本研究针对肾移植后长期移植失败风险预测难题，创新性地采用多变量联合模型同步分析血清肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）和血细胞比容（Hct）三项纵向生物标志物的动态轨迹与移植失败风险的关联。研究发现SCr与BUN水平升高及Hct水平降低会显著增加移植失败风险，揭示了多标志物协同监测在临床风险分层中的重要性，为移植后个体化随访策略提供了统计方法学支持。

　　

肾脏作为人体净化中枢，通过尿液生成清除血液废物并分泌重要激素，其功能衰竭将直接威胁生命健康。慢性肾脏病（CKD）作为全球死亡主要原因之一，约8%-16%人群受其影响，最终可进展至终末期肾病（ESRD）。当前肾脏移植虽能显著提升ESRD患者生存率，但长期移植失败仍是临床面临的严峻挑战。在移植后随访中，血清肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）和血细胞比容（Hct）等生物标志物的动态变化犹如肾脏功能的“晴雨表”，然而传统统计方法难以同步捕捉多项标志物的非线性轨迹与生存结局的关联，这限制了风险预测的精准度。

为突破此局限，德黑兰医学科学大学研究团队在《BMC Nephrology》发表研究，首次对伊朗东北部马什哈德地区2000-2015年间558例肾移植患者开展多变量联合模型分析。该研究创新性地将立方样条函数嵌入纵向子模型，成功刻画了生物标志物的非线性时变特征，同时通过关联参数将三项标志物的真实轨迹同步纳入生存风险函数，有效避免了单变量模型因忽略标志物间相关性导致的估计偏差。

研究方法的核心技术框架

研究采用回顾性队列设计，纳入多中心医疗记录数据。通过线性混合效应模型结合立方样条函数拟合生物标志物的纵向轨迹，并构建多变量联合模型（Multivariate Joint Model）同步分析SCr、BUN、Hct对移植失败风险的联合影响。模型通过5折交叉验证进行内部一致性检验，所有分析使用R软件JMbayes2包完成。

患者基线特征分析

研究纳入的558例患者中，移植失败事件40例（7.2%），其中82.5%为重返透析，17.5%为移植相关死亡。单因素分析显示，移植失败组患者年龄更轻（28.82±10.22岁），基线肌酐≥1.6 mg/dL群体失败率显著增高（15.7% vs 5.3%）。高血压患者失败风险达10.4%，显著高于非高血压组（4.7%）。

纵向生物标志物轨迹特征

混合效应模型显示三项标志物随时间均呈现显著非线性变化（P<0.001）。男性患者SCr、BUN及Hct水平均高于女性；基线肌酐≥1.6 mg/dL与透析时长>24个月者SCr、BUN轨迹显著升高；活体供肾患者Hct水平优于遗体供肾组（P=0.045）。

多变量联合模型风险关联

经对数转换后，多变量模型显示：SCr每增加10%（对应log-SCr×10增加0.1单位）则移植失败风险上升37.3%（HR=1.373, 95%CI:1.183-1.682）；BUN同等幅度升高对应风险增加13.4%（HR=1.134, 95%CI:0.948-1.322），但置信区间包含1；Hct每提升1%单位则风险降低9.3%（HR=0.907, 95%CI:0.813-0.987）。与单变量模型相比，多变量框架下BUN的独立预测效力减弱，提示其与SCr存在共线性。

亚组分析的差异化模式

如图1所示，SCr的预测效力在年龄>33岁、男性、遗体供肾等亚组中尤为突出；BUN与Hct则在年龄≤33岁、女性、活体供肾亚组中展现更强关联。值得注意的是，透析时长≤24个月患者的三项标志物均具有显著预测价值，而长期透析者仅SCr保持显著关联。

结论与临床启示

本研究通过多变量联合模型证实了同步监测多项生物标志物对移植风险管理的必要性。SCr作为最稳定的预测指标，其动态上升应引起临床警惕；Hct的下降可能反映肾功能受损导致的促红细胞生成素减少；而BUN需结合其他指标综合评判。模型内部验证显示风险估计具有良好稳定性（SCr的HR交叉验证均值1.415±0.128）。研究结果提示移植后随访应重视标志物轨迹的个体化分析，尤其针对不同临床特征亚组实施差异化监控策略，为早期干预提供统计依据。未来研究可进一步整合估算肾小球滤过率（eGFR）等指标，构建更完善的风险预测体系。