罕见Glu89Lys(p.Glu109Lys)转甲状腺素蛋白淀粉样变性的多系统表现：东亚女性首例病例报告及其诊断启示

《BMC Neurology》：Multisystemic manifestations of a rare Glu89Lys (p. Glu109Lys) transthyretin amyloidosis: a case report of an East Asian female

本刊推荐：研究人员针对遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTRv)诊断延迟的临床难题，开展了关于罕见Glu89Lys(p.Glu109Lys)突变致多系统受累的病例研究。通过组织活检结合靶向基因测序，首次在东亚人群中发现该变异导致的混合表型（神经病变+心肌病+眼部病变），为提升临床警觉性和早期多模式诊断策略提供了实证依据。

　　

在罕见病诊疗领域，遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTRv)犹如一位善于伪装的"模仿大师"，其多变的多系统临床表现常常让医生们陷入诊断迷局。这种由TTR基因突变导致蛋白质错误折叠沉积的疾病，全球已发现140余种致病突变，其中Val30Met最为常见。然而当罕见突变遇上非典型人群，诊断挑战便呈几何级数增长——这正是黄林欢团队在《BMC Neurology》报道的东亚首例Glu89Lys(p.Glu109Lys)突变病例所面临的现实困境。

诊断迷雾中的四年跋涉

这位58岁中国女性的诊疗历程堪称典型的"诊断马拉松"。从54岁出现膀胱尿急、便秘等自主神经功能异常首发症状，到四肢进行性感觉异常、体重莫名下降15公斤，再到双侧腕管综合征(CTS)和周围神经病变的误诊，患者经历了机械性维生素B12治疗、糖皮质激素治疗均无效的曲折过程。病情在八年内缓慢进展又急剧恶化，最终表现为感觉运动多发性神经病、肥厚型心肌病(LVEF 35%)、玻璃体混浊甚至急性脑梗死的复杂征象。

多模态诊断技术的精准破局

研究团队通过神经电生理检查证实对称性轴索性感觉运动多发性神经病，超声心动图显示心脏结构功能异常，眼部超声发现玻璃体混浊。确诊的关键突破来自腓肠肌活检和腓肠神经活检的联合证据：刚果红染色显示肌外膜和神经血管壁淀粉样沉积，免疫组化证实转甲状腺素蛋白(TTR)阳性。基因测序最终锁定TTR基因c.325G>A(p.Glu109Lys)致病突变。

临床表型的重要发现

该病例拓展了Glu89Lys突变的表现谱系：首次报道该变异相关的脑梗死事件，其机制可能涉及心肌病致心源性栓塞；确认混合表型（79%）在此突变中的主导地位；记录到自主神经功能障碍、腕管综合征、玻璃体混浊等典型红色警示信号。时间线分析显示从症状出现到确诊耗时4年，凸显非 endemic 地区诊断延迟的普遍性问题。

现实困境与临床启示

尽管他法米定(tafamidis)已纳入中国国家医保目录，但患者仍需承担每月约3200元的自付费用，长期治疗依从性面临社会经济因素挑战。病例同时揭示家族性筛查障碍——所有一级亲属均拒绝 predictive 基因检测。

该研究强调了对"红色警示信号"集群（疼痛、自主神经功能障碍、腕管综合征、心肌病、玻璃体混浊、不明原因消瘦、免疫治疗抵抗）保持高度警惕的重要性。作者建议对不明原因周围神经病变患者早期开展组织活检与基因检测组合策略，这对实现早诊早治、改善预后具有关键意义。作为东亚人群首例报道，本研究不仅丰富了ATTRv的种族多样性数据，更为建立快速诊断路径提供了临床范式。