成人发病X连锁肾上腺脑白质营养不良的临床与影像学特征：中国队列研究及文献综述

《BMC Neurology》：Clinical and radiological characteristics of adult-onset X-linked adrenoleukodystrophy: a Chinese cohort study and review of the literature

本研究聚焦成人发病X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）这一易被误诊的罕见病，通过对7例中国患者的系统分析，揭示了脊髓小脑变异型为成人主要表型、小脑孤立性白质高信号等新特征，发现ABCD1基因两个新致病突变，证实极长链脂肪酸（VLCFA）筛查和ACTH监测对早期诊断的价值，为提升这类神经系统遗传病的识别率提供了重要临床依据。

　　

在神经系统罕见病领域，X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-linked adrenoleukodystrophy, ALD）犹如一个"伪装大师"，其成人发病形式尤其擅长隐匿在常见神经系统症状背后。这种由ABCD1基因突变导致的过氧化物酶体代谢障碍疾病，主要特征为极长链脂肪酸（very long chain fatty acids, VLCFA）在肾上腺和神经系统的异常蓄积。更令人困扰的是，ALD的临床表现极具异质性——从快速进展的脑型、缓慢进展的脊髓神经病，到罕见的小脑变异型，使得临床诊断如同大海捞针。尤其当患者以单纯小脑共济失调或精神行为异常为首发症状时，极易被误诊为多发性硬化、遗传性痉挛性截瘫或精神疾病，错失早期干预时机。

面对这一挑战，Xiao等研究团队在《BMC Neurology》发表了针对中国成人发病ALD患者的队列研究。研究人员收集了2018-2024年间就诊于中南大学湘雅二医院的7例成年男性患者，通过整合临床特征、实验室检查、影像学表现和基因检测结果，系统描绘了中国人群成人发病ALD的疾病谱系。这项研究不仅揭示了脊髓小脑变异型在亚洲人群中的高发性，还首次报道了小脑孤立性白质病变这一特殊影像学表现，为临床医生识别这种"疑难杂症"提供了重要线索。

研究团队采用多维度研究方法：通过液相色谱-质谱联用技术检测血清VLCFA水平，采用3T磁共振扫描仪进行神经影像学评估，运用Sanger测序和二代测序技术进行ABCD1基因突变分析，并对所有患者进行促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇水平的内分泌功能评估。

病例展示

7例患者均为男性，平均发病年龄32岁（17-46岁），从症状出现到确诊平均耗时12个月。包括2例成人脑型ALD（ACALD）、1例肾上腺脊髓神经病（AMN）和4例脊髓小脑变异型。ACALD患者主要表现为认知功能障碍和精神症状，影像学显示顶枕叶"蝶翼样"白质病变伴周边强化；AMN患者表现为慢性进展性痉挛性截瘫，MRI显示胸髓萎缩；脊髓小脑变异型患者均出现小脑性共济失调，其中2例伴有锥体束异常信号。

讨论

研究显示脊髓小脑变异型占成人ALD的57%，远高于文献报告的1-2%，提示该表型在亚洲人群可能更为常见。特别值得注意的是，2例患者MRI仅显示小脑孤立性白质高信号，扩展了ALD的神经影像学谱系。生化检查发现所有患者VLCFA均升高，其中C26:0和C26:0/C22:0比值异常最为一致。内分泌评估发现6例患者存在亚临床肾上腺皮质功能不全（ACTH轻度升高而皮质醇正常），1例在神经系统症状出现前7年已诊断为Addison病，强调了对男性Addison病患者进行ALD筛查的重要性。

基因分析发现6种ABCD1致病突变，包括c.1661G>A、c.1679C>T等4个已知突变和c.1394-1G>C、c.1948_1973del两个新突变，错义突变占71.4%。这些发现拓展了ALD的基因突变谱，为遗传咨询提供新依据。

结论

该研究通过多中心队列分析，揭示了中国成人ALD患者的独特临床特征：脊髓小脑变异型高发、小脑孤立性白质病变的存在、亚临床肾上腺功能不全的普遍性。研究强调对表现为小脑共济失调、痉挛性截瘫或Addison病的男性患者应常规进行VLCFA筛查，同时建议采用更敏感的C26:0-溶血磷脂酰胆碱（C26:0-lysoPC）检测方法。这些发现为早期识别和干预这种可治疗的神经遗传病提供了重要临床启示。