揭示 **Tarchonanthus camphoratus L.** 的潜力：对其化学成分、抗氧化特性、抗菌效果的研究，以及针对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）作用的计算对接和可视化分析

《Kuwait Journal of Science》：Unveiling the potential of Tarchonanthus camphoratus L.: An exploration of its chemical composition, antioxidant properties, antimicrobial effect, computational docking for anti-MRSA effects, and visualization studies

针对复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病，本研究开发了表达IL-10的第四代CAR T细胞疗法META 10-19，通过代谢重编程缓解T细胞耗竭，在12例患者中实现100%的总缓解率，6个月无复发生存率达91%，且以血液学毒性为主的安全可控。

　　Qianwen Xu、Yugang Guo、Min Gao、Lei Xue、Hui Xu、Hui Li、Xuhan Zhang、Chongling Liu、Youjia Li、Qian Chen、Jingjing Ren、Karthik Sathiyanadan、Yongxian Hu、Li Tang 和 He Huang 等研究人员开展了一项关于新型CAR T细胞疗法的临床试验，该疗法在抗CD19 CAR T细胞中加入了IL-10基因，称为META 10-19。这项研究旨在评估该疗法在复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者中的安全性和治疗效果。研究团队来自中国科学技术大学附属第一医院，并得到了多个机构的资金支持，包括国家自然科学基金、深圳科技计划以及合肥综合性国家科学中心等。

CAR T细胞疗法在过去十年中取得了显著进展，尤其是在治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病方面，临床试验中观察到的完全缓解率高达62%至89%。然而，尽管有如此高的缓解率，仍有一部分患者未能获得有效反应，或在缓解后出现复发。研究表明，这种治疗失败的主要原因在于CAR T细胞功能的丧失，即T细胞耗竭。T细胞耗竭是指T细胞在长期暴露于肿瘤抗原后，其活性和增殖能力下降，导致免疫应答减弱，从而影响治疗效果。

IL-10传统上被认为是一种具有免疫抑制作用的细胞因子，主要功能是控制过度的炎症反应。然而，越来越多的证据表明，IL-10在抗肿瘤免疫中可能具有增强作用，特别是在促进耗竭CD8+ T细胞的增殖和细胞毒性功能方面，以及帮助形成记忆性免疫表型。这些发现为CAR T细胞疗法的优化提供了新的思路，即通过工程手段引入IL-10，可能有助于克服T细胞耗竭，提高治疗效果。

基于这些研究背景，研究人员开发了一种新型的第四代CAR T细胞，该细胞在抗CD19的CAR结构中加入了IL-10基因。这种工程策略显著增强了CAR T细胞的线粒体功能和氧化磷酸化能力，从而有效缓解了T细胞耗竭，显示出在同源和异种移植模型中的强大抗肿瘤活性。此外，这种代谢重编程策略还促进了具有干细胞样特性的记忆性免疫反应，表明这种疗法可能具有更持久的免疫保护作用。

本研究是一项开放标签、单臂、I期临床试验，于2023年5月16日至2024年7月29日在中国科学技术大学附属第一医院进行。研究对象为年龄在3至70岁之间的复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者，其诊断依据为世界卫生组织第五版的造血淋巴肿瘤分类标准，并且其东部合作肿瘤研究组（ECOG）的体能状态评分为0至1。所有符合条件的患者均接受淋巴耗竭治疗，该治疗通过静脉注射氟达拉滨（25–30 mg/m2/天）和环磷酰胺（250–300 mg/m2/天）实现，时间从治疗前第5天到第3天。随后，患者接受单次静脉输注的META 10-19，剂量为每公斤体重0·1×10?或0·2×10?个CAR T细胞。研究的主要终点包括安全性评估，如剂量限制性毒性、免疫效应细胞相关毒性及其他治疗相关的不良事件；以及治疗效果评估，如临床缓解率和生存率。安全性与治疗效果均在所有接受META 10-19输注的患者中进行分析。

在本研究中，共有15名患者被纳入研究并进行了全血采集。在淋巴耗竭前，有两名患者因病情不稳定而退出研究，另一名患者因个人意愿退出。剩余的12名患者（中位年龄为48岁，四分位数范围为33–53岁）接受了META 10-19的输注，并完成了安全性与治疗效果的评估，最终被纳入主要分析。所有患者均为中国人，其中7名（58%）为男性，5名（42%）为女性。中位随访时间为12·5个月（四分位数范围为7·4–15·6个月）。

研究结果显示，所有12名接受治疗的患者均出现了3级或以上的不良事件，其中最常见的为血液系统毒性，包括中性粒细胞减少（12名，100%）、贫血（10名，83%）和血小板减少（10名，83%）。此外，有11名（92%）患者出现了1级或2级的细胞因子释放综合征（CRS），而无患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。研究期间未报告与治疗相关的死亡病例。

在治疗效果方面，所有12名患者在治疗后1个月内均出现了总体缓解，其中4名（33%）达到了完全缓解，5名（42%）达到了完全缓解但伴随不完全或部分血液系统恢复，3名（25%）达到了形态学上无白血病状态。这些结果表明，META 10-19在低剂量下展现出良好的抗白血病活性，同时具有可控的安全性。

本研究的意义在于，它首次在人类中评估了抗CD19 CAR T细胞中表达IL-10的安全性和治疗效果。通过引入IL-10，研究人员不仅改善了CAR T细胞的代谢功能，还增强了其抗肿瘤活性，同时降低了治疗相关的不良反应风险。这一发现为未来开发更高效的CAR T细胞疗法提供了重要的理论依据和实践基础。此外，研究结果还表明，通过工程手段优化CAR T细胞功能，可能为其他血液系统恶性肿瘤乃至实体瘤的治疗带来新的希望。

在未来的临床研究中，需要进一步评估这种新型CAR T细胞疗法的长期安全性和治疗效果，以确定其在更广泛患者群体中的应用价值。同时，研究团队还希望探索IL-10与其他细胞因子或免疫调节因子的联合使用，以进一步提升治疗效果。此外，研究人员还计划在不同剂量水平下进行更多的试验，以确定最佳的治疗方案。通过这些努力，有望为复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者提供更安全、更有效的治疗选择。

这项研究的开展不仅体现了科学研究的创新性，也反映了对临床需求的深刻理解。通过结合代谢重编程和免疫调节因子的引入，研究人员成功开发了一种新型CAR T细胞疗法，其在低剂量下展现出良好的治疗效果。这种疗法的出现，为CAR T细胞疗法的优化提供了新的方向，也为其他类型的癌症治疗带来了新的思路。未来，随着研究的深入和技术的进步，这种疗法有望在更多患者中得到应用，成为治疗复发或难治性血液系统恶性肿瘤的重要手段。

在研究方法方面，研究人员采用了开放标签、单臂、I期临床试验的设计，这有助于更直接地评估该疗法在实际应用中的效果。同时，研究团队在选择患者时严格遵循了相关标准，确保研究对象的代表性。此外，研究人员还对治疗过程进行了详细的记录和分析，包括淋巴耗竭的实施、CAR T细胞的输注剂量以及治疗后的随访情况。这些严谨的研究方法为研究结果的可靠性提供了保障。

在研究过程中，研究人员还特别关注了治疗的安全性问题。通过监测剂量限制性毒性、免疫效应细胞相关毒性及其他治疗相关的不良事件，研究人员能够全面评估该疗法在患者群体中的安全性。此外，研究团队还对细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率进行了详细记录，以确保患者的安全。这些措施不仅有助于提高研究的科学价值，也为未来更大规模的临床试验奠定了基础。

研究结果的分析显示，尽管所有患者均出现了3级或以上不良事件，但这些不良事件大多为血液系统毒性，且未出现严重的神经系统毒性。此外，治疗期间未报告与治疗相关的死亡病例，表明该疗法在安全方面具有较好的可控性。同时，所有患者均达到了总体缓解，其中部分患者达到了完全缓解，这说明该疗法在治疗效果方面表现出色。这些结果不仅为临床实践提供了重要的参考，也为进一步的研究提供了坚实的数据支持。

在研究的意义方面，研究人员指出，这种新型CAR T细胞疗法的成功应用为未来开发其他类型的细胞疗法提供了蓝图。通过引入IL-10，研究人员不仅克服了T细胞耗竭的问题，还增强了CAR T细胞的抗肿瘤活性，同时降低了治疗相关的不良反应风险。这些发现为CAR T细胞疗法的优化提供了新的方向，也为其他类型的癌症治疗带来了新的希望。

此外，研究团队还强调了代谢重编程策略的重要性。通过改善CAR T细胞的代谢功能，研究人员能够显著提升其抗肿瘤活性，并促进具有干细胞样特性的记忆性免疫反应，这表明该疗法可能具有更持久的免疫保护作用。这种策略的引入，不仅为CAR T细胞疗法的改进提供了理论依据，也为未来的研究提供了新的思路。

在研究的资金支持方面，这项研究得到了多个机构的资助，包括中国科学技术大学附属第一医院的领先医学与先进技术中心、国家自然科学基金、深圳科技计划以及合肥市自然科学基金等。这些资金的支持为研究的顺利进行提供了保障，同时也体现了社会各界对新型CAR T细胞疗法研究的关注和重视。

研究团队还特别感谢了参与本研究的其他机构和人员，包括合肥综合性国家科学中心、国家自然科学基金以及深圳科技计划等。这些支持和合作为研究的开展提供了重要的资源和条件，同时也为研究成果的推广和应用奠定了基础。

总的来说，这项研究在理论和实践层面都取得了重要的进展。通过引入IL-10，研究人员成功开发了一种新型CAR T细胞疗法，其在低剂量下展现出良好的治疗效果和可控的安全性。这一发现不仅为复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者提供了新的治疗选择，也为其他类型的癌症治疗带来了新的希望。未来，随着研究的深入和技术的进步，这种疗法有望在更广泛的患者群体中得到应用，成为治疗血液系统恶性肿瘤的重要手段。