表达IL-10的、针对CD19的CAR T细胞用于复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者：一项开放标签、单臂、一期研究

《The Lancet Haematology》：IL-10-expressing, anti-CD19 CAR T cells for patients with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia: an open-label, single-arm, phase 1 study

CAR T细胞疗法联合IL-10表达（META 10-19）在复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病中显示100%总体应答率，完全缓解率33%，安全性可控且无严重神经毒性。

　　在肿瘤免疫治疗领域，CAR-T细胞疗法已成为一种革命性的手段，特别是在治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）方面取得了显著进展。尽管这一疗法在提高患者临床疗效方面表现出色，但治疗抵抗和缓解后复发仍是亟待解决的重大挑战。为了应对这一问题，研究人员开发了一种新型的CAR-T细胞疗法——表达IL-10的抗CD19 CAR-T细胞（称为META 10-19），并对其在该患者群体中的安全性和疗效进行了评估。

CAR-T细胞疗法的核心在于通过基因工程改造患者的T细胞，使其能够特异性识别并攻击肿瘤细胞。这种疗法在过去的十年中迅速发展，尤其是在B-ALL治疗中，其完全缓解率已达到62%至89%。然而，即便在这些高缓解率的背后，仍有部分患者未能获得持久的缓解，或者在缓解后出现复发。这种现象通常与T细胞耗竭有关，即T细胞在持续的抗肿瘤反应中逐渐失去其功能。T细胞耗竭被认为是CAR-T细胞治疗失败的关键因素之一。

近年来，越来越多的研究表明，IL-10在抗肿瘤免疫中可能具有双重作用。传统观点认为，IL-10是一种免疫抑制性细胞因子，主要功能是限制过度的炎症反应，从而防止免疫系统对宿主造成伤害。然而，最新的研究发现，IL-10在某些情况下可能增强抗肿瘤免疫，尤其是在促进耗竭CD8+ T细胞的增殖和细胞毒性功能方面。此外，IL-10还能帮助形成记忆性T细胞表型，从而增强免疫系统的长期保护能力。基于这些发现，研究团队在CAR-T细胞中引入IL-10表达，旨在改善T细胞的功能状态，提高治疗效果。

这一研究的背景源于对现有CAR-T细胞疗法局限性的深入理解。尽管CAR-T细胞疗法在某些患者中取得了显著的疗效，但其在长期维持缓解和防止复发方面的表现仍然有限。因此，探索能够增强CAR-T细胞功能、延长治疗效果的策略显得尤为重要。IL-10的引入被认为是一种有潜力的策略，因为它不仅可以帮助恢复耗竭T细胞的功能，还可能通过调节免疫微环境，减少治疗相关的不良反应，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性综合征（NEU）。

为了验证这一假设，研究团队设计并实施了一项开放标签、单臂、I期临床试验。试验在安徽合肥的中国科学技术大学第一附属医院进行，招募了15名患有复发或难治性B-ALL的患者。这些患者符合WHO第五版《血液和淋巴组织肿瘤分类》的标准，并且其Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）绩效状态评分为0-1，表明他们整体健康状况良好，能够承受治疗。在治疗前，患者接受了淋巴细胞耗竭处理，包括静脉注射氟达拉滨（25-30 mg/m2/天）和环磷酰胺（250-300 mg/m2/天），持续三天。随后，患者接受了单次静脉输注的META 10-19 CAR-T细胞，剂量为每公斤体重0.1×10?或0.2×10?个细胞。

研究的主要终点包括安全性评估和疗效评估。安全性方面，关注的是剂量限制性毒性、免疫效应细胞相关毒性以及其他与治疗相关的不良事件。疗效方面，则通过临床反应率和生存率来衡量。所有符合条件并接受META 10-19输注的患者均被纳入分析。这项研究已注册在ClinicalTrials.gov数据库，编号为NCT05747157，并且已完成。

试验结果表明，META 10-19在安全性方面表现出良好的可控性。在12名接受治疗的患者中，所有患者均出现了不同程度的血液学毒性，包括中性粒细胞减少（100%）、贫血（83%）和血小板减少（83%）。这些毒性反应虽然常见，但并未导致严重的不良事件或死亡。此外，有11名患者（92%）出现了1级或2级的细胞因子释放综合征（CRS），而没有患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（NEU）。这些数据表明，尽管存在一定的治疗相关副作用，但META 10-19的总体安全性是可管理的。

在疗效方面，META 10-19同样展现出积极的前景。所有12名接受治疗的患者在治疗后一个月内均观察到了总体反应，包括完全缓解（33%）、完全缓解伴不完全或部分血液学恢复（42%）以及形态学上无白血病状态（25%）。这些结果表明，META 10-19在抗白血病活性方面具有显著的优势。值得注意的是，这种疗法在低剂量下就能达到如此高的反应率，这在以往的CAR-T细胞疗法中较为罕见。

这一研究的发现具有重要的临床意义。首先，它为改善CAR-T细胞疗法提供了新的思路。通过在CAR-T细胞中表达IL-10，研究人员成功地增强了T细胞的功能状态，使其在对抗肿瘤的同时，能够维持较好的耐受性。这不仅有助于提高治疗效果，还能减少治疗过程中可能引发的严重不良反应。其次，该研究展示了IL-10在CAR-T细胞工程中的潜力。以往的临床试验主要关注CAR-T细胞的直接抗肿瘤作用，而这一研究则揭示了IL-10在调节T细胞功能和免疫微环境中的重要作用。这为未来开发更多基于IL-10的免疫治疗策略提供了理论依据。

此外，这项研究还为其他类型的血液系统恶性肿瘤乃至实体瘤的治疗提供了新的方向。CAR-T细胞疗法目前主要应用于B细胞恶性肿瘤，如B-ALL、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等。然而，对于其他类型的癌症，如实体瘤，CAR-T细胞疗法的应用仍然面临诸多挑战。IL-10的引入可能有助于克服这些障碍，因为它不仅能够增强T细胞的抗肿瘤能力，还能调节免疫反应，使其更适应于复杂的肿瘤微环境。因此，这一研究的结果可能为未来的CAR-T细胞疗法设计提供重要的参考。

从研究设计的角度来看，这项I期临床试验采用了开放标签和单臂的形式，这在初步评估新型疗法时是常见的做法。这种设计有助于快速收集数据，评估疗法的初步安全性和疗效。然而，由于缺乏对照组，研究结果的推广仍需谨慎。因此，未来的研究需要进一步扩大样本量，并引入对照组以更全面地评估META 10-19与其他CAR-T细胞疗法之间的差异。同时，长期随访也是必不可少的，以评估该疗法在缓解后患者的生存率和复发率。

在研究的实施过程中，研究团队采取了一系列严格的措施，以确保试验的安全性和科学性。首先，所有患者均在伦理委员会的批准下进行治疗，并遵循赫尔辛基宣言的相关规定。其次，患者在治疗前接受了淋巴细胞耗竭处理，这有助于提高CAR-T细胞的疗效，同时减少治疗相关并发症。最后，研究团队对所有患者进行了系统的安全性和疗效评估，确保数据的准确性和可靠性。

这项研究的发现也为CAR-T细胞疗法的优化提供了新的思路。传统的CAR-T细胞疗法主要依赖于T细胞的直接杀伤作用，而META 10-19则通过引入IL-10，进一步增强了T细胞的功能状态。这种代谢重编程策略不仅提高了CAR-T细胞的抗肿瘤活性，还促进了记忆性T细胞的形成，从而为患者提供了更持久的免疫保护。这表明，未来的CAR-T细胞疗法可能需要结合多种策略，以提高其疗效和安全性。

此外，研究团队还探讨了META 10-19在临床应用中的潜在优势。例如，由于该疗法在低剂量下就能达到较高的反应率，因此可能更适合那些无法承受高剂量治疗的患者。这不仅降低了治疗的负担，还可能减少治疗相关的不良反应。同时，该疗法的高反应率和长期生存率也为临床医生提供了新的治疗选择，特别是在面对复发或难治性B-ALL时。

从实际应用的角度来看，这项研究的结果为CAR-T细胞疗法的进一步发展奠定了基础。首先，它证明了IL-10在CAR-T细胞工程中的可行性，为未来开发更多基于IL-10的CAR-T细胞疗法提供了理论支持。其次，它展示了代谢重编程策略在改善CAR-T细胞功能方面的有效性，这可能为其他类型的免疫细胞治疗提供借鉴。最后，它为CAR-T细胞疗法的优化提供了新的方向，即通过调节细胞因子的表达，提高治疗效果的同时减少不良反应。

在未来的临床研究中，需要进一步探讨META 10-19在不同患者群体中的应用效果。例如，该疗法是否适用于年龄较大的患者，或者是否在不同类型的B-ALL中表现出一致的疗效。此外，还需要评估该疗法在与其他免疫治疗手段联合使用时的效果，以探索更全面的治疗方案。同时，研究团队还需要关注该疗法在长期随访中的表现，以确定其是否能够提供持久的缓解，并减少复发的风险。

总的来说，这项研究为CAR-T细胞疗法的发展提供了重要的启示。通过引入IL-10，研究团队成功地提高了CAR-T细胞的功能状态，使其在对抗肿瘤的同时，能够维持较好的安全性。这一发现不仅有助于改善现有CAR-T细胞疗法的局限性，还为未来的免疫治疗策略提供了新的思路。随着更多临床试验的开展，以及对IL-10在免疫调节中作用的深入研究，我们可以期待CAR-T细胞疗法在更多癌症类型中取得突破性进展。