马拉维肝硬化与肝细胞癌的病因、相关暴露因素及预后研究：一项观察性队列与病例对照分析

《The Lancet Global Health》：Causes, associated exposures, and outcomes of cirrhosis and hepatocellular carcinoma in Malawi: an observational cohort and case–control study

在WHO非洲区域肝病年龄标准化死亡率最高的背景下，研究人员于马拉维开展了一项针对肝硬化与肝细胞癌（HCC）的观察性队列与病例对照研究，系统评估了病因、相关暴露因素及患者出院后预后。研究发现乙型肝炎病毒（HBV）是肝硬化和HCC的主要致病因素（人群归因分值分别为25.3%和73.1%），HIV感染是第二大相关暴露因素，且与HBV共感染无关。HCC患者中位生存期仅40天，提示疾病晚期诊断与极差预后。该研究为非洲地区肝病防控策略的制定提供了关键流行病学依据，强调应优先推广社区HBV筛查与治疗。

　　

在非洲大陆，肝病如同一片笼罩在公共卫生图景上的阴云。世界卫生组织（WHO）非洲区域的年龄标准化肝病死亡率位居全球首位，且这一数字仍在持续攀升。这背后是乙型肝炎病毒（HBV）的高流行率、人口老龄化以及HBV筛查和治疗覆盖率极低的现实困境。2016年，世界卫生大会设定了雄心勃勃的目标：到2030年，将病毒性乙型肝炎和丙型肝炎的新发感染率降低90%，相关死亡率降低65%。然而，在非洲地区，这一目标的实现似乎遥不可及——仅有4%的HBV感染者被诊断出来，0.2%的人获得了治疗。问题的关键在于，对于导致该地区肝硬化和肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）的主要原因、相关风险因素以及患者确诊后的真实生存状况，可靠的本地化数据严重匮乏。这些信息的缺失，严重阻碍了有效公共卫生干预策略的制定。正是在这一背景下，一项旨在深入揭示马拉维肝硬化和HCC疾病负担的研究应运而生。

为了填补这一关键的知识空白，一个由亚历山大·J·斯托克代尔（Alexander J Stockdale）等多国研究人员组成的团队，在《柳叶刀·全球健康》（The Lancet Global Health）上发表了一项重要的观察性研究。研究团队在马拉维的布兰太尔市伊丽莎白女王中心医院开展了一项病例对照队列研究，前瞻性地招募了年满16岁、符合严格定义的肝硬化或HCC患者。同时，为了准确评估一般人群中的疾病和暴露因素流行率，研究者还从医院覆盖的社区中随机抽取了居民作为对照样本，构成了一个强大的社区参照系。

研究人员采用了多项关键技术方法来确保研究的科学性和可靠性。病例的识别通过研究护士系统查阅病历和临床医生转诊进行，确保了病例发现的主动性。肝硬化的诊断核心依赖于瞬时弹性成像（Transient Elastography）技术，以肝硬度值（Liver Stiffness Measurement, LSM）≥12千帕（kPa）作为关键指标，并结合肝脏超声检查以提高诊断特异性。HCC的诊断则主要依据超声检查发现直径≥2厘米且影像学特征符合HCC的肝内占位性病变。为了全面探究病因，研究进行了广泛的血清学检测，包括HBV标志物（HBsAg， 抗-HBc， HBeAg， HBV DNA）、HCV抗体和RNA、HIV抗体、自身免疫性肝炎相关抗体等。酒精摄入和吸烟史通过世界卫生组织酒精使用障碍识别测试（AUDIT）和问卷调查进行评估。至关重要的统计分析方面，研究者利用逻辑回归模型计算了比值比（Odds Ratio），并采用Bruzzi法估算了各种暴露因素对肝硬化和HCC的人群归因分值（Population Attributable Fraction, PAF），所有模型均调整了年龄和性别因素。此外，对入组患者进行了为期6个月的随访，以评估其生存结局。

研究结果

患者特征与疾病严重程度

在2017年11月1日至2019年4月30日期间，研究共筛查了708名患者，最终纳入216名参与者，其中138例为肝硬化，78例为HCC。患者的中位年龄为40岁，男性占62%。肝硬化患者中，大多数（62%）属于Child-Pugh B级，提示确诊时已处于失代偿期。HCC患者的病情更为严峻，肿瘤中位尺寸巨大，达到13.2厘米，92%的患者存在门静脉受压或侵犯，91%的患者根据巴塞罗那临床肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer staging）属于终末期（C期或D期）。这些数据清晰地描绘出一幅疾病晚期诊断、预后极差的画面。

肝硬化和HCC的主要致病因素

通过将病例与社区对照人群进行比较，研究发现HBV是导致肝硬化和HCC的最主要因素。在HCC患者中，HBsAg阳性率高达74%，HBV感染的PAF达到了惊人的73.1%。这意味着，如果能够完全消除HBV感染，理论上可以预防超过七成的HCC病例。对于肝硬化，HBV的PAF也为25.3%。值得注意的是，HIV感染是第二重要的相关暴露因素，其与肝硬化和HCC的关联独立于HBV共感染而存在。未接受抗逆转录病毒治疗（ART）的HIV感染状态与肝病风险增加显著相关。此外，吸烟和酒精摄入是HCC的可改变风险因素，其PAF分别为23.6%和14.5%。

其他病因与罕见情况

与HBV和HIV的显著影响相比，丙型肝炎病毒（HCV）在当地人群中流行率很低（社区血清调查显示HCV RNA阳性率仅为0.2%），因此作为肝病病因相对少见。自身免疫性肝炎和原发性胆汁性胆管炎是罕见但可治疗的肝硬化病因。尽管血吸虫感染的微生物学证据（如尿循环阴极抗原阳性、曼氏血吸虫特异性PCR阳性）在部分患者中存在，但其在肝病发展中的确切因果作用尚需进一步研究。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）相关的风险因素（如糖尿病）在本研究队列中不常见。没有发现丁型肝炎病毒（HDV）或戊型肝炎病毒（HEV）病毒血症的病例。

患者生存结局

生存分析结果触目惊心。HCC患者的中位生存期仅有40天，6个月生存率低至8%，这反映了诊断的极端晚期和有效治疗手段的缺乏。肝硬化患者的6个月生存率为60%。多变量 Cox 回归模型显示，男性、年龄增长以及更差的Child-Pugh分级（或替代指标如腹水和更高的肝硬度值）是预测肝硬化患者死亡的危险因素。有趣的是，HIV感染状态与肝硬化患者的死亡率无关，这可能得益于HIV感染者能够获得定期的医疗随访和ART治疗，反而凸显了HBV单感染者在获得护理方面的差距。

讨论与结论

这项研究通过严谨的社区对照设计，首次在马拉维乃至南部非洲地区全面描绘了肝硬化和HCC的病因谱、风险负担和患者预后。其核心结论是，HBV是当地肝病负担的绝对主导因素，尤其是与HCC的发生有着极强的关联。HIV作为一个重要的、独立于病毒性肝炎的肝病风险因素，其作用机制值得深入探讨，可能涉及免疫抑制、直接病毒效应、药物肝毒性或与结核病等合并感染的复杂相互作用。

该研究最重要的启示在于指明了公共卫生干预的优先方向。HCC的极晚期诊断和极短期生存凸显了当前医疗系统的局限性，以及建立早期筛查项目的紧迫性。鉴于HBV压倒性的归因风险，大规模推广社区HBV筛查，并仿效成功的HIV治疗模式，建立普惠的HBV抗病毒治疗路径，是降低该地区肝病相关死亡最具成本效益和可行性的战略。世界卫生组织2024年更新的简化HBV治疗指南，以及廉价（低于2美元）的HBsAg床旁检测技术和通用的替诺福韦（<2.4美元/月）的出现，为这一战略的实施提供了现实可能性。

同时，研究结果也提示需要关注其他可改变的风险因素，如控制吸烟和有害饮酒，以及加强医疗系统能力建设，包括提升肝脏病学专科诊疗水平、影像学诊断能力和实验室检测能力（如自身抗体检测），以应对自身免疫性肝病等可治疗疾病。

总之，这项研究为撒哈拉以南非洲地区应对日益严峻的肝病挑战提供了坚实的科学证据。它清晰地表明，投资于以社区为基础的HBV筛查和治疗项目，是扭转当地肝病高死亡率局面、实现世卫组织2030年消除病毒性肝炎目标的关键一步。未来的研究应侧重于评估此类干预措施的实施模式与效果，从而将科学证据转化为挽救生命的实际行动。