阿杜卡单抗治疗阿尔茨海默病的神经病理学改变与淀粉样蛋白相关影像学异常：一项回顾性病例对照研究

《The Lancet Neurology》：Neuropathological changes and amyloid-related imaging abnormalities in Alzheimer's disease treated with aducanumab versus untreated: a retrospective case–control study

本综述通过回顾性病例对照研究，首次系统揭示阿杜卡单抗治疗可特异性清除皮层Ⅰ区的Aβaa1–8和Aβ42，并阐明淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）相关的微梗死、含铁血黄素沉积等神经血管炎症病理特征，为优化Aβ靶向治疗策略提供关键神经病理学依据。

　　

研究背景

淀粉样蛋白β（Aβ）靶向单克隆抗体疗法通过降低脑内Aβ水平及轻度延缓认知衰退，推动了阿尔茨海默病的治疗进展，并已获得美国食品和药物管理局（FDA）批准。阿杜卡单抗是首个获得加速批准的此类疗法，但因使用受限最终退市。

尽管已有临床和生物标志物终点的报道，但关于Aβ清除机制、淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）以及Aβ PET与病理关系的内在机制仍知之甚少。神经病理学研究报道了阿杜卡单抗治疗后Aβ清除结果不一致，可能反映了累积剂量的差异。关于Aβ靶向疗法相关ARIA的病例报告提示其表现类似于脑淀粉样血管病（CAA）相关炎症，但与未发生ARIA的参与者进行比较的研究仍然有限。

我们采用回顾性病例对照研究方法，研究了五名接受阿杜卡单抗治疗的参与者，其中两人出现了ARIA。我们的目标是评估阿杜卡单抗治疗对Aβ、tau蛋白以及神经免疫-血管病理的影响，并与体内测量指标（包括认知评估、MRI、Aβ PET和tau PET）相关联。

现有证据补充

研究前证据

我们检索了PubMed、bioRxiv和medRxiv自建库至2025年3月28日发表的英文文章，使用关键词包括“神经病理学”以及[“淀粉样蛋白免疫疗法”或“单克隆抗体”或“抗淀粉样蛋白”或“阿杜卡单抗”或“lecanemab”或“donanemab”或“AN1792”或“gantenerumab”]。我们筛选了评估接受过抗Aβ单克隆抗体治疗的阿尔茨海默病患者脑组织的原始研究。检索结果表明，尽管有多篇病例研究描述了基于IgG的Aβ免疫疗法（包括阿杜卡单抗、lecanemab和AN1792）后的神经病理学发现，但系统的病例对照比较研究很少。最值得注意的是，AN1792主动免疫试验包含了免疫组与未免疫组参与者的比较分析。然而，此前尚无研究使用多重免疫荧光和数字病理技术，在匹配的经治和未经治阿尔茨海默病患者中全面检查Aβ亚型、斑块形态、tau病理、脑血管标志物以及神经炎症标志物（包括补体、巨噬细胞和小胶质细胞活化）。此外，先前关于ARIA相关神经病理学的报告仅限于孤立的病例描述。

本研究的附加价值

据我们所知，本研究首次对接受阿杜卡单抗治疗与未接受Aβ靶向治疗的阿尔茨海默病患者进行了系统的病例对照神经病理学比较，并详细描述了Aβ亚型特异性模式、斑块清除以及ARIA相关变化。我们发现，阿杜卡单抗治疗导致皮层Ⅰ区的Aβaa1–8和Aβ42被不成比例地清除，而在更深的皮层未见显著变化。在发生ARIA的参与者中，我们发现了局灶性浅表铁质沉着、含铁血黄素沉积的微梗死、补体激活以及沿着载有Aβ的软脑膜血管和穿通血管出现的CD68阳性血管壁改变。此外，我们观察到Aβ PET与病理结果之间存在潜在差异，即PET显示显著清除，但死后深层Aβ病理持续存在。这些发现增进了我们对单克隆抗体介导的Aβ清除在人大脑中的空间分布和下游效应的理解。

所有可用证据的启示

基于先前的研究，我们的发现表明，基于IgG的抗Aβ疗法优先清除浅表皮层的Aβ，这可能是由于抗体难以穿透蛛网膜下腔和血管周围间隙以外的区域。这种空间限制性的清除模式对于治疗效果和影像学生物标志物的解读具有重要意义。ARIA的独特神经病理学特征——如微梗死、含铁血黄素沉积和血管炎症——提示其机制与脑淀粉样血管病相关炎症存在重叠。随着下一代单克隆抗体被设计用于改善血脑屏障转运，详细了解Aβ清除动力学和血管副作用对于优化安全性和临床结果至关重要。我们的发现强调了死后分析在验证和优化体内生物标志物方面的关键作用，因为现有体内生物标志物缺乏检测这些皮层细微结构差异的空间分辨率。此外，ARIA相关微梗死在影像学消退后仍然存在，这强调了对接受治疗的个体进行长期临床监测的必要性。