丹麦全国队列研究揭示：心脏保护性降糖药联合他汀类药物对2型糖尿病患者首发动脉粥样硬化性心血管疾病风险的影响

《The Lancet Regional Health - Europe》：Cardioprotective glucose-lowering drugs, statins, and risk of first-time atherosclerotic cardiovascular disease in Denmark: a nationwide cohort study

本研究针对2型糖尿病(T2DM)患者动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的一级预防难题，通过丹麦全国性队列数据，首次系统评估了心脏保护性降糖药物(CPGLD，包括SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂)与他汀类药物单独或联合使用的疗效。结果显示，他汀单药治疗显著降低ASCVD风险，而CPGLD单药疗效有限，两者联合使用风险与单用他汀相当。这一发现为临床合理用药提供了重要循证依据，提示在无ASCVD病史的T2DM患者中应优先保证他汀类药物的规范使用。

　　

在当代医学领域，2型糖尿病(T2DM)与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的密切关联已成为全球公共卫生的重大挑战。ASCVD是T2DM患者致残和早逝的主要原因，而全球约三分之二的T2DM患者尚未发生ASCVD事件，这为一级预防提供了巨大空间。传统上，他汀类药物作为血脂管理的基石，在T2DM患者的ASCVD预防中发挥着关键作用。近年来，心脏保护性降糖药物(CPGLD)，包括钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)和胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)，在心血管结局试验中展现出对主要不良心血管事件的减少作用，但其在无既往心血管疾病的T2DM患者中的效果尚不明确。更值得注意的是，CPGLD与他汀类药物的联合使用策略，从未在临床试验中得到直接比较，这为临床决策留下了重要空白。

为填补这一证据缺口，来自丹麦哥本哈根大学医院赫勒福和根措夫特医院临床生物化学系的Tummas Ternhamar、Mia ?. Johansen、B?rge G. Nordestgaard和Shoaib Afzal研究团队，在《The Lancet Regional Health - Europe》上发表了题为"Cardioprotective glucose-lowering drugs, statins, and risk of first-time atherosclerotic cardiovascular disease in Denmark: a nationwide cohort study"的重要研究成果。该研究利用丹麦全国性的健康登记系统，开展了一项大规模队列研究，旨在探讨在无既往ASCVD的T2DM患者中，CPGLD与他汀类药物单独或联合使用与首发ASCVD风险之间的关联。

研究团队巧妙地设计了两种分析方案以确保结果的稳健性。首先是采用了一项新的使用者主动比较队列设计，纳入了2012年12月10日至2021年12月31日期间，在接受二甲双胍治疗基础上起始第二种降糖药物(CPGLD或二肽基肽酶-4抑制剂[DPP-4i])的T2DM患者。DPP-4i因其在随机试验中显示心血管中性而被选作合适的主动对照。根据基线时他汀类药物使用情况，患者被分为四组进行比较。第二种是时间变异队列设计，纳入了2013年1月1日至2021年12月31日期间所有在世的丹麦T2DM患者，允许暴露和协变量随时间动态变化进行评估。研究的主要结局是ASCVD，定义为心肌梗死、冠状动脉血运重建、缺血性或未分类卒中、动脉粥样硬化性外周动脉疾病或冠心病死亡的复合终点。

研究结果

事件发生情况

在平均3.2年的随访期间，主动比较队列中的59,795名个体中有2546人(4%)发生了ASCVD。而在时间变异队列中，277,747名个体在平均5.9年的随访中，有28,044人(10%)发生了ASCVD。

心脏保护性降糖药物和他汀类药物与动脉粥样硬化性心血管疾病的关系

在主动比较队列中，与仅使用DPP-4i(无他汀)相比，多变量调整后的风险比(HR)显示：仅使用CPGLD的HR为0.87(95%置信区间[CI]：0.76–0.98)，仅使用他汀的HR为0.69(95% CI: 0.63–0.77)，联合使用CPGLD和他汀的HR为0.64(95% CI: 0.56–0.73)。在时间变异队列中，相应的HR分别为0.94(95% CI: 0.89–1.01)、0.70(95% CI: 0.68–0.72)和0.67(95% CI: 0.64–0.70)。两个队列的结果一致表明，与仅使用CPGLD相比，仅使用他汀或联合用药与更低的ASCVD风险相关。调整后的累积发病率图显示，治疗组间的差异在早期即出现，并且他汀单药治疗与CPGLD和他汀联合治疗的ASCVD发病率最低。

心脏保护性降糖药物的类型与动脉粥样硬化性心血管疾病

当分别分析SGLT2i和GLP-1RA时，结果显示与单独使用CPGLD相比，单独使用他汀以及CPGLD与他汀联合使用均与较低的ASCVD风险相关。在时间变异队列中，GLP-1RA与他汀联合使用组的ASCVD风险低于单独使用他汀组。

补充和敏感性分析

对ASCVD各组分(冠状动脉事件和非冠状动脉事件)的分析结果与主要分析基本一致。按基线他汀使用时间(<1年、1-3年、3-5年、>5年)进行的分层分析显示，无论他汀暴露时间长短，结果均与主要分析相似。在以他汀治疗为参照的补充分析中，在他汀基础上加用CPGLD的联合治疗组与单独使用他汀组的ASCVD风险相似，而既不使用任何药物也不使用CPGLD单独使用的组风险较高。按性别、年龄、血统进行的亚组分析结果与主要分析在所有亚组中均相似。在具有肾功能测量数据的亚组中，按基线估算肾小球滤过率(eGFR)高于或低于60 mL/min/1.73 m²进行的分层分析显示，结果与主动比较队列的主要分析相似。

讨论与结论

这项全国性队列研究得出了一个清晰且重要的结论：在无既往ASCVD的T2DM患者中，他汀类药物单药治疗与CPGLD单药治疗相比，能显著降低首发ASCVD的风险，而两种药物联合使用所带来的ASCVD风险与单用他汀相当。这一发现具有重要的临床意义，尤其是在现实世界中他汀类药物在T2DM人群中使用不足的背景下。研究结果强调了在T2DM患者的一级预防策略中，保证他汀类药物规范使用的基础性地位。

研究者深入探讨了可能的机制差异。他汀类药物主要通过降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)来发挥其心血管保护作用，机制明确。而CPGLD的心血管益处可能源于多种机制，如SGLT2i对肾脏血管血流动力学的改善、血压降低、脂肪组织分布改变、抗炎和抗动脉纤维化等；GLP-1RA则与显著的体重减轻、多种ASCVD危险因素改善、内皮氧化应激和炎症减少以及血压降低有关。这些机制独立于LDL-C降低，可能部分解释了在非冠状动脉ASCVD事件中，联合治疗相较于单用他汀显示出额外获益趋势的原因，这值得未来研究进一步探索。

研究团队也客观地指出了本研究的局限性。作为观察性研究，无法完全排除混杂偏倚和选择偏倚的影响。尽管通过多种统计方法(如多变量调整和逆概率处理加权)严格控制了已知混杂因素，但一些未测量的变量(如吸烟、血压、体重指数[BMI]等)仍可能影响结果。此外，处方药物的选择存在临床指征信道效应，即使经过加权处理，也难以进行确切的因果推断。他汀未治疗组可能存在特殊情况(如基线LDL-C水平已达标)，而不同治疗组患者处于T2DM病程的不同阶段也可能引入生存偏倚。

尽管如此，该研究的优势显著：大规模全国性队列提供了充足的统计效力、长达九年的随访期、极低的失访率，以及通过新使用者主动比较设计和全队列时间变异分析相结合，并应用多变量调整和逆概率处理加权等多种方法全面控制偏倚，使得研究结论具有较强的稳健性。

综上所述，这项来自丹麦的全国性队列研究为无ASCVD病史的T2DM患者的心血管一级预防提供了关键的真实世界证据。研究结果强调，在考虑使用新型CPGLD的同时，不应忽视他汀类药物在这一高危人群中预防ASCVD的基石地位。当然，这并不意味着否定CPGLD在T2DM管理中的价值，大量证据表明其在减少心力衰竭和慢性肾脏病进展方面具有明确获益。本研究的结果为临床医生在制定个体化治疗方案时权衡不同药物的优先次序提供了重要参考，呼吁在临床实践中应更加关注他汀类药物在T2DM患者中的合理和充分应用。未来仍需要更多设计严谨的研究来验证这些发现，并深入探索其背后的生物学机制。