靶向LIC1诱导自噬：小分子DAA抑制非小细胞肺癌生长的新机制与治疗潜力

《Nature Chemical Biology》：A small molecule targets LIC1 to suppress lung tumor growth by inducing autophagy

来自某研究团队的研究人员通过表型筛选发现内生菌来源化合物DAA可有效诱导自噬，靶向作用于动力蛋白轻中间链1（LIC1），破坏其与RuvB样AAA ATP酶1的相互作用，激活GCN2–eIF2α–ATF4轴介导的整合应激反应，促进自噬性细胞死亡，为NSCLC治疗提供新靶点和潜在疗法。

　　

通过对内生菌来源小分子化合物库进行表型筛选，研究人员鉴定出一种强效的自噬诱导剂——auxarthrol A的3,4-二异丁酰衍生物（DAA）。该化合物在非小细胞肺癌（NSCLC）模型中表现出显著的抗肿瘤效果，并能增强肿瘤对抗PD1免疫疗法的敏感性。采用光亲和标记技术，研究团队发现DAA直接作用于动力蛋白轻中间链1（LIC1），并证实LIC1在NSCLC肿瘤中过度表达，与患者不良预后相关。机制研究表明，DAA靶向LIC1后显著破坏其与应激感应效应因子RuvB样AAA ATP酶1之间的相互作用，进而上调由GCN2–eIF2α–ATF4轴介导的整合应激反应，最终诱导自噬性细胞死亡。这一发现不仅将LIC1确立为NSCLC治疗的新靶点，也凸显了DAA作为自噬诱导剂在该疾病治疗中的潜在价值。