综述：脂蛋白(a)作为多系统疾病风险因子：临床意义与RNA疗法的曙光

《Life Sciences》：Lipoprotein(a) as a multisystem disease risk factor: Clinical implications and the Dawn of RNA-based therapeutics

本综述系统阐述了脂蛋白(a)[Lp(a)]作为独立遗传风险因子在心血管疾病、肾脏疾病、自身免疫性疾病等多系统疾病中的病理机制，重点分析了其促炎、促动脉粥样硬化和促血栓形成的双重病理作用。文章深入探讨了靶向Lp(a)的RNA疗法（包括反义寡核苷酸ASOs和小干扰RNA siRNAs）的最新进展，为Lp(a)相关疾病的精准防治提供了新范式。

　　

脂蛋白(a)的多面性：从分子机制到精准医疗

引言

脂蛋白(a)[Lp(a)]是一种在结构上类似于低密度脂蛋白（LDL）的特殊脂蛋白，但其独特之处在于包含一个称为载脂蛋白(a)[apo(a)]的糖蛋白。Lp(a)曾长期被视为临床意义不明的生物分子，如今已被确认为一个独立的、可遗传的风险标志物，尤其对心血管疾病（CVD）具有重要意义。Lp(a)水平主要由遗传因素决定，LPA基因的多态性以及kringle IV type 2（KIV-2）重复序列的数量是导致个体间Lp(a)水平差异的主要原因。环境因素对Lp(a)的影响非常有限，这使其成为遗传研究和遗传风险评估的重要标志物。

分子结构、生理学与流行病学

脂蛋白(a)由一个LDL样颗粒和通过二硫键共价连接的载脂蛋白(a)[apo(a)]组成。与LDL含有apoB-100不同，apo(a)具有纤溶酶原样结构，其显著特征是具有kringle基序。apo(a)最引人注目的特点是KIV-2重复序列数量的高度变异性，这种遗传变异解释了个体间约70-90%的Lp(a)水平差异。较小的apo(a)异构体（即KIV-2重复次数少）与较高的血浆Lp(a)浓度和较高的心血管疾病风险相关。

LPA基因的结构、遗传与变异

Lp(a)的遗传基础主要由LPA基因（OMIM* 152200）决定。该基因位于6号染色体长臂（6q25.3–q26），负责apo(a)的合成。人apo(a)包含多个kringle结构域和一个失活的蛋白酶结构域。KIV-2重复序列数量的拷贝数变异（CNV）是LPA基因最显著的遗传特征，是影响Lp(a)水平的主要决定因素。此外，单核苷酸多态性（SNPs）也参与调控Lp(a)水平。

Lp(a)水平的临床意义与心血管风险

Lp(a)是一种具有致动脉粥样硬化和血栓形成特性的脂蛋白，其血浆水平由遗传决定。越来越多的证据表明，高Lp(a)水平是多种心血管疾病的独立风险因素。其致病性源于其LDL样核心和apo(a)的独特特性。LDL成分促进胆固醇在动脉壁沉积，而apo(a)则含有促血栓和抗纤溶的结构域，干扰纤溶酶原的活化。这种双重作用共同促进了动脉粥样硬化和血栓形成。此外，Lp(a)颗粒携带的氧化磷脂是有效的炎症介质，进一步放大了血管损伤。

与Lp(a)相关的单基因病和复杂疾病

尽管Lp(a)主要与心血管疾病相关，但其与单基因综合征和一些复杂疾病的关系也日益受到关注。除了在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、主动脉瓣狭窄和心力衰竭中的作用外，研究还揭示了Lp(a)在肾脏疾病（如糖尿病肾病、慢性肾病）、自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）以及神经系统疾病（如阿尔茨海默病）中的潜在作用。其促炎和促氧化应激的特性可能是连接这些不同系统疾病的关键通路。

新型靶向治疗的前沿进展

传统的降脂疗法对他林类药物难以有效降低Lp(a)水平，这构成了重大的临床挑战。近年来，RNA靶向治疗的出现为特异性降低Lp(a)带来了革命性希望。反义寡核苷酸（ASOs，如Pelacarsen）和小干扰RNA（siRNAs，如Olpasiran/AMG 890, Zerlasiran/SLN360, Lepodisiran/LY3819469）能够直接在mRNA水平上抑制LPA基因的表达，从而高效、特异地降低Lp(a)水平。其他有潜力的疗法还包括PCSK9抑制剂（如Alirocumab, Evolocumab）、ANGPTL3抑制剂、载脂蛋白B合成抑制剂和甲状腺激素受体β激动剂等。

结论

Lp(a)作为一种多系统疾病风险因子，其病理机制涉及促炎、促动脉粥样硬化和促血栓形成等多条通路。对Lp(a)在多器官系统中作用的深入理解，对于开发靶向治疗策略至关重要。新兴的RNA疗法为实现Lp(a)的特异性降低和Lp(a)相关疾病的风险管理提供了前所未有的机遇，预示着Lp(a)相关疾病管理范式的转变。基于遗传学的个性化医疗方法将在识别高危患者和指导靶向治疗方面发挥核心作用。