综述：Muse细胞在再生医学中的前景：机制、应用和未来方向

《Life Sciences》：The promising role of muse cells in regenerative medicine: Mechanisms, applications, and future directions

本综述系统阐述了Muse（多向分化应激耐受）细胞的独特生物学特性、分子机制及其在再生医学中的广阔应用前景。作为内源性多能样干细胞，Muse细胞具有非致瘤性、应激耐受性、自发多向分化能力和智能归巢效应，在卒中、心肌梗死、骨关节炎等多种难治性疾病模型中展现出卓越的组织修复潜力，为克服传统干细胞（如MSCs和iPSCs）的临床应用瓶颈提供了新策略。

　　

Muse细胞特性

在再生医学领域，多向分化应激耐受（Muse）细胞作为一种独特的内源性多能样干细胞群体，正受到越来越多的关注。与需要人工重编程的诱导多能干细胞（iPSCs）或具有免疫排斥风险的胚胎干细胞（ESCs）不同，Muse细胞天然存在于多种结缔组织中，如脂肪组织、真皮、骨髓、脐带基质和外周血。它们约占骨髓单核细胞的0.03%，在外周血单核细胞中占比约为0.01%至0.2%。

天然多能性

Muse细胞最显著的特征之一是其内在的多能性。单细胞悬浮培养证实，它们能够自发分化为代表三个胚层的细胞类型：外胚层（如神经元，标志物PAX6和NES）、中胚层（如肌细胞，标志物TBXT和NCAM1）和内胚层（如肝细胞，标志物CXCR4、SOX17、FOXA2）。这种广泛的分化潜能使其区别于传统的、分化能力有限的间充质基质细胞（MSCs）。

为恶劣条件而生

Muse细胞拥有非凡的基因毒性应激抵抗能力。在暴露于物理应激源（如紫外线辐射）或化学氧化剂（如过氧化氢，H₂O₂）等恶劣条件下，大多数体细胞会凋亡，而Muse细胞却能保持活力。这种强大的应激耐受性是其最早被识别出的标志性特征之一。它们对极端环境条件（如低pH值和饥饿）的适应能力，使其成为损伤组织修复的理想候选者。

安全且非致瘤性

Muse细胞的一个关键治疗优势是其非致瘤性，这与在体内易形成畸胎瘤的传统多能干细胞形成鲜明对比。这种基本的安全性特征解决了干细胞治疗应用中最重大的限制之一。Muse细胞通过两个关键的生物学机制防止肿瘤发生：固有的缓慢增殖速率和有限的端粒酶活性。这种受限的复制潜力与基因组稳定性相结合，确保了其治疗应用的安全性。

智能归巢能力

Muse细胞的一个独特特征是其靶向归巢能力。在生理条件下，它们表现出从骨髓到外周循环的持续组织趋向性迁移，作为多个器官的内源性修复储备库。值得注意的是，在病理状态下，如急性心肌梗死或脑卒中后，Muse细胞能够通过特定的信号轴（如S1P/S1PR2轴）高效地定向迁移至损伤部位，并嵌入组织，发挥修复作用。

动态状态

Muse细胞表现出显著的表型可塑性，并受到微环境信号的严格调控。在悬浮培养条件下，它们维持未分化状态，其特征是多能性标志物（如NANOG、OCT3/4、SOX2和REX1）的上调。 upon组织植入或基质粘附，它们迅速启动谱系特异性分化程序。这种双相行为调控——悬浮时的静止多能性 followed by 粘附后的激活分化——为组织再生提供了精确的时空控制。

Muse细胞表型

Muse细胞可以从多种体组织中提取，最显著的是骨髓、脂肪组织、真皮成纤维细胞和外周血。虽然它们通常仅占这些来源总细胞群的0.01–0.2%，但其独特的生物学特性——包括应激耐受性、自发分化能力和非致瘤性——使它们在再生医学应用中具有特殊价值。Muse细胞通过其稳定的表面标志物谱被特异性识别，包括SSEA-3（阶段特异性胚胎抗原-3）和CD105。

Muse细胞的分子谱

在分子水平上，Muse细胞表现出独特的免疫调节特性和多方面的组织保护能力，包括抗凋亡、抗炎、抗纤维化和营养性组织保护作用。与非Muse MSCs相比，它们能产生大量的细胞因子和营养因子。其多能性相关基因的表达以及通过间隙连接细胞间通讯（GJIC）和连接蛋白43（Cx43）等机制介导的细胞间相互作用， underpins 其治疗功能。

Muse细胞相关研究与应用

Muse细胞易于从商业可获得的人骨髓（hBM）来源的MSCs、人脂肪来源的MSCs、人成纤维细胞和脐带中分离。临床前研究表明，静脉注射的Muse细胞在多种动物疾病模型（包括心血管、神经、肺和肠道损伤）中能选择性归巢至损伤组织。

心血管疾病

Muse细胞在治疗急性心肌梗死（AMI）方面显示出特别潜力。研究表明，静脉注射1 × 10⁷个Muse细胞后，它们能选择性归巢至梗死心肌，嵌入并分化为功能性心肌细胞，促进结构和功能的心脏恢复，且无需基因操作即可实现这些益处。

神经系统应用：卒中与脑炎症

Muse细胞已显示出能够寻路至受损脑区，减少炎症并支持愈合。在严重炎症的小鼠模型中，Muse细胞通过增强抗炎信号IL-10提高了生存率。它们还对脑免疫细胞施加了微妙但显著的影响，并通过与脾脏的相互作用引发积极的免疫反应。

肺损伤修复

Muse细胞的治疗应用已扩展到肺医学领域，特别是针对炎症和纤维化疾病，如支气管肺发育不良（BPD）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和特发性肺纤维化（IPF）。研究表明，从早产和足月脐带（UC-Muse）分离的人Muse细胞与成人骨髓来源的Muse细胞（BM-Muse）相比，在修复损伤肺组织方面表现出潜力。

辐射损伤肠道

从脐带华通氏胶中分离的Muse细胞对辐射诱导的肠道损伤展现出治疗效果。照射后，hBM-Muse细胞通过S1P/S1PR2轴快速迁移至受损肠道——这一机制由受损肠道组织中S1P表达升高触发。这些细胞通过再生隐窝、增强肠上皮细胞增殖和调节局部免疫反应，促进结构和功能恢复。

关节健康与骨关节炎

在最近的研究中，从hBM-MSCs获得的Muse细胞被组装成球体，并用于评估其骨软骨修复潜力。体外分析表明，Muse球体具有优于非Muse对照的软骨分化能力。然而，体内研究揭示了一个更细微的机制：Muse细胞主要通过强大的旁分泌作用——分泌抗炎和抗凋亡因子——来促进宿主来源的软骨细胞增殖和软骨基质合成，从而介导修复，而非大量直接分化为软骨细胞。

挑战与未来展望

Muse细胞研究和应用的主要挑战在于其在组织中的丰度有限。目前，骨髓来源的MSCs和脐带来源的MSCs是主要的Muse细胞来源。扩大培养和优化分离方案是推动其临床转化的关键。尽管存在挑战，Muse细胞因其天然存在于体内、低肿瘤风险、免疫友好性以及在恶劣条件下修复组织的能力，正成为干细胞治疗中有前景的替代方案。随着研究的深入，它们有望成为再生医学的基石。未来的工作将集中于优化细胞来源、扩增方案、递送策略以及深入探索其分子作用机制。