癌性恶病质相关M-MDSCs通过破坏T细胞阴性选择预测免疫相关不良事件

《Liver Research》：Cancer cachexia-related monocytic myeloid-derived suppressor cells impair T-cell negative selection and predict immune-related adverse events

本研究针对癌性恶病质与免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗中免疫相关不良事件(irAEs)的关联机制这一临床难题，通过构建原位肝癌恶病质模型，首次揭示恶病质相关单核细胞性髓系来源抑制细胞(M-MDSCs)通过一氧化氮(NO)诱导胸腺髓质上皮细胞(mTECs)凋亡，破坏T细胞阴性选择，导致自身反应性T细胞浸润多个无瘤器官。临床队列证实M-MDSCs水平与低BMI/体重下降≥5%可联合预测irAEs发生(HR=2.333)。该发现为irAEs早期预警提供了新型生物标志物。

　　

当免疫检查点抑制剂为癌症患者带来生存希望的同时，免疫相关不良事件却成为悬在临床医生头上的达摩克利斯之剑。这些难以预测的自身免疫反应可能攻击任何器官系统，严重时甚至危及生命。更令人困惑的是，为何有些患者特别容易发生免疫相关不良事件？研究人员注意到一个临床现象：高达70%的癌症患者会伴随癌性恶病质，这种以进行性体重下降和肌肉萎缩为特征的综合征，不仅影响治疗效果，更与化疗毒性密切相关。然而，癌性恶病质与免疫相关不良事件之间是否存在内在联系，这一科学问题至今尚未阐明。

中山大学附属第三医院肿瘤科李伟团队在《Liver Research》发表的研究，首次揭示了癌性恶病质通过胸腺功能失调促进免疫相关不良事件发生的新机制。研究人员大胆推测，癌性恶病质可能通过引起胸腺萎缩，影响胸腺髓质上皮细胞功能，进而破坏T细胞的阴性选择过程，导致自身反应性T细胞逃逸至外周器官，为免疫相关不良事件的发生埋下隐患。

为验证这一假说，研究团队采用了一系列先进技术方法：首先建立原位肝细胞癌恶病质小鼠模型，通过单细胞RNA测序分析胸腺基质细胞亚群；利用免疫荧光和流式细胞术检测T细胞浸润和细胞表型；通过细胞共培养和过继转移实验验证M-MDSCs的功能；最后纳入64例接受抗PD-1/L1抗体治疗的晚期癌症患者队列进行临床验证。

研究结果层层递进地揭示了这一新机制：在恶病质肝癌小鼠中，研究人员观察到多个无瘤器官出现CD4⁺和CD8⁺ T细胞浸润，同时伴有明显的胸腺萎缩。胸腺髓质上皮细胞数量减少，特别是成熟的mTEC II和III亚群显著降低。这些变化伴随着自身免疫调节因子表达下调和组织限制性抗原表达减少，提示T细胞阴性选择功能受损。

机制探索发现，恶病质小鼠胸腺内单核细胞性髓系来源抑制细胞显著富集。这些M-MDSCs通过产生一氧化氮，诱导胸腺髓质上皮细胞凋亡。当研究人员将恶病质来源的M-MDSCs过继转移至正常小鼠后，成功复制了胸腺萎缩和多个器官的炎症细胞浸润表型。

临床转化价值在患者队列中得到证实：发生免疫相关不良事件的患者循环M-MDSCs水平更高，且恶病质患者（BMI<20 kg/m²或6个月内体重下降≥5%）M-MDSCs水平显著升高。同时具备高M-MDSCs和恶病质的患者发生免疫相关不良事件的风险增加2.333倍。

研究的讨论部分深入分析了这一发现的科学意义。胸腺萎缩导致的T细胞阴性选择功能障碍，使得自身反应性T细胞库扩大，在免疫检查点抑制剂解除刹车后，这些细胞可能攻击正常组织。癌性恶病质相关的M-MDSCs通过一氧化氮诱导胸腺髓质上皮细胞凋亡，是连接恶病质与免疫相关不良事件的关键环节。

该研究不仅首次建立了癌性恶病质与免疫相关不良事件之间的因果关系，更重要的是提出了M-MDSCs作为预测免疫相关不良事件的生物标志物。这一发现为临床早期识别高危患者、制定个体化免疫治疗策略提供了新思路。未来，针对M-MDSCs的干预措施可能成为预防免疫相关不良事件的新靶点，从而扩大免疫检查点抑制剂的治疗窗口，让更多患者从免疫治疗中获益。