晚期非小细胞肺癌ECOG PS≥2患者接受帕博利珠单抗治疗的5年生存率及预后因素分析：一项国际多中心真实世界研究

《Lung Cancer》：Long-term outcomes from pembrolizumab monotherapy in patients with advanced NSCLC, PD-L1 expression?≥?50?%, and poor performance status: Transformer-based AI to characterize prognostic complexity

本研究聚焦于ECOG PS≥2的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这类患者常被临床试验排除，治疗选择有限。研究团队通过国际多中心真实世界队列，评估了帕博利珠单抗（Pembrolizumab）单药治疗的长期生存结局及预后决定因素。结果显示，该人群5年生存率达13%，提示部分虚弱患者仍可获得持久获益。研究采用弹性网络回归和神经网络可解释人工智能（NAIM）模型，识别出骨转移、基线皮质类固醇使用、体重指数（BMI）及KRAS突变状态等关键预后因素，为临床精准筛选潜在获益人群提供了重要依据。

　　

在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICI）的出现无疑是革命性的，为众多患者带来了长期生存的希望。然而，临床实践的“光”并未均匀照亮所有患者。那些体能状态（Performance Status, PS）较差，例如美国东部肿瘤协作组（ECOG）PS评分≥2分的患者，往往因为身体状况虚弱、合并症多，被大多数关键的临床试验拒之门外。这使得针对这部分数量不容忽视的虚弱人群，缺乏高级别循证医学证据来指导治疗决策。医生们在临床上面临两难：是冒险使用可能有效但毒性不明的免疫治疗，还是选择支持治疗或疗效有限的化疗？这些患者的真实长期结局如何？究竟哪些因素能够预测他们能否从免疫治疗中获益？这些问题成为肺癌免疫治疗时代亟待填补的空白。

为了回答这些关键问题，由Alessio Cortellini牵头的一个国际研究团队开展了一项大规模、多中心的真实世界研究，旨在描绘ECOG PS≥2的晚期NSCLC患者接受帕博利珠单抗（一种抗PD-1抗体）治疗的5年生存图谱，并深入探索影响其预后的关键因素。这项重要的回顾性观察性研究结果发表在知名期刊《Lung Cancer》上。

研究人员为开展此项研究，主要依托于一个名为“Pembro-real”的国际多中心回顾性队列，共纳入了161名ECOG PS≥2的晚期NSCLC患者。研究的关键技术方法包括：1) 利用真实世界数据构建患者队列并收集详细的基线临床病理特征、治疗及结局数据；2) 采用统计分析方法（如Kaplan-Meier法）评估总生存期（OS）和5年生存率；3) 运用机器学习模型，包括弹性网络（Elastic Net）回归和一种名为神经网络可解释人工智能（NAIM）的深度学习技术，来识别与死亡风险和长期生存相关的预后因素，并通过SHAP（SHapley Additive exPlanations）值对模型结果进行解释，以增强可理解性。

患者特征与临床结局

本研究共纳入161名ECOG PS≥2的晚期NSCLC患者。分析显示，整个研究人群的中位总生存期（OS）为5.4个月，这印证了该患者群体的总体预后不佳。然而，令人鼓舞的是，5年生存率达到了13.0%，意味着有21名患者实现了长期生存。这表明，尽管整体疗效有限，但仍有一个有临床意义的亚组患者能够从帕博利珠单抗单药治疗中获得持久获益。安全性方面，任何级别的真实世界免疫相关不良事件（rw-irAEs）发生率为28.6%，3-4级事件为7.5%，与PS较好的患者群体报道的安全性数据基本一致，提示在该人群中使用帕博利珠单抗具有可控的安全性。

预后因素的弹性网络回归分析

为了识别与死亡风险相关的因素，研究人员采用了弹性网络回归模型。结果显示，年龄增长、男性、其他/非特指型（NOS）组织学、基线使用皮质类固醇（无论是<10 mg还是≥10 mg泼尼松等效剂量）以及EGFR突变状态未知与死亡风险增加显著相关。相反，既往吸烟史、高血压、心肌梗死病史和肺部疾病史则与死亡风险降低相关。在针对5年生存状态的单独分析中，弹性网络模型筛选出的显著预测因子很少，KRAS突变状态显示与5年生存概率增高相关，而肿瘤突变负荷（TMB）高的影响因数据量过小而难以解释。

预后因素的NAIM模型分析

研究人员进一步应用了更先进的NAIM模型，该模型能够评估不同时间点（6、12、24、60个月）预测因素的重要性变化。分析揭示，预后因素的重要性是动态变化的。例如，骨转移和基线皮质类固醇使用在早期（6个月）是预测死亡的最强因素，但其影响力随时间推移而减弱。体重指数（BMI）则呈现出相反的趋势，随着时间延长，其预测价值逐渐上升，到5年时成为最重要的预测因子之一。对于5年长期生存，NAIM模型指出，无高血压、无骨转移、无其他心血管疾病以及较高的BMI是与长期生存相关的重要因素。

研究结论与讨论部分强调，尽管ECOG PS≥2的晚期NSCLC患者总体预后较差，但本研究证实了其中一部分患者（13%）能够实现长期生存，挑战了单纯依据PS评分将此类患者完全排除在免疫治疗之外的常规做法。这意味着在临床实践中，需要对这类虚弱的患者进行更个体化、更精细化的评估，而不是“一刀切”地放弃免疫治疗的机会。

本研究的重要价值在于，它首次在国际多中心真实世界队列中系统描绘了ECOG PS≥2晚期NSCLC患者接受帕博利珠单抗治疗的长期生存结局，并利用传统的统计模型和前沿的可解释人工智能技术，深入挖掘了影响预后的复杂因素。研究发现，长期生存者可能具有特定的特征，如无骨转移、未使用基线皮质类固醇、较高的BMI以及特定的合并症模式（如无高血压），这提示患者的肿瘤生物学行为（如转移模式、肿瘤负荷）和宿主因素（如全身状况、代谢状态）共同决定了免疫治疗的长期结局。

当然，研究也存在局限性，例如其回顾性设计、部分分子标志物数据缺失，以及预测模型的判别能力仅为中等水平。这凸显了在该领域进行前瞻性研究的必要性，以验证这些发现并建立更稳健的预测工具。

总之，这项研究为ECOG PS≥2这一脆弱且未被充分研究的晚期NSCLC人群提供了宝贵的真实世界证据。它表明，帕博利珠单抗单药治疗是部分此类患者的一个可行选择，能够带来持久的生存获益。研究结果呼吁临床医生、研究人员和卫生技术评估机构重新审视当前基于PS的治疗决策模式，推动更公平、更精准的治疗策略，确保每位患者都能获得最适合自己的治疗机会。未来的研究应致力于整合多维度信息，开发更优的工具来识别最有可能从免疫治疗中获益的虚弱患者。