奥希替尼耐药后卡铂联合培美曲塞二线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的真实世界疗效与预后因素分析

《LWT》：The impact of simulated gastrointestinal digestion in vitro on the biological activity of walnut protein: An exploration of the mechanism concerning structural alterations and the release of bioactive peptides

本综述基于欧洲多中心真实世界研究，系统评估了EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者经一线奥希替尼（Osimertinib）治疗后，采用卡铂联合培美曲塞二线方案的临床疗效。研究证实该方案中位无进展生存期（PFS）达5.3个月，总生存期（OS）为9.6个月，且安全性可控，为个体化序贯治疗策略提供了重要循证依据。

　　

^?重点内容^?

^?研究设计与人群^?

这项回顾性、多中心队列研究横跨四个欧洲国家（意大利、西班牙、法国和英国）的44家机构。该研究已在多个参与中心注册并获批为审计项目，协调中心为英国曼彻斯特的克里斯蒂 NHS 基金会信托医院（项目编号3948）。大部分意大利中心的数据来自ATLAS注册库。审计程序符合良好临床实践准则。

^?患者特征^?

我们最终确定了252名在奥希替尼治疗后接受卡铂联合培美曲塞治疗的患者（治疗时间介于2018年5月至2023年6月）。开始卡铂联合培美曲塞治疗时的中位年龄为66岁（范围：27-83岁），其中154名（61.1%）患者为女性，大多数（n=145, 57.5%）患者从不吸烟。表1展示了我们研究队列（OSICAP）以及近期二线试验中接受化疗的患者基线特征。美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）为0-1分的患者占81.7%。最常见的EGFR突变亚型是外显子19缺失（58.3%）和外显子21 L858R点突变（33.3%）。基线时，51.6%的患者存在脑转移，25.8%存在肝转移。从停止奥希替尼到开始化疗的中位间隔时间为1.3个月（四分位距 0.7-2.3）。我们队列的患者特征与近期关键试验（如MARIPOSA-2和HARMONi-A）的化疗对照组基本相似。

^?讨论^?

据我们所知，这是目前最大的真实世界系列研究，报告了在一线奥希替尼进展后接受卡铂-培美曲塞治疗患者的结局。中位无进展生存期（PFS）为5.3个月，中位总生存期（OS）为9.6个月，客观缓解率（ORR）为40.7%，在可评估患者中，≥3级不良事件发生率为19.3%。这些发现证实了铂类联合培美曲塞在未经选择的真实世界人群中仍具有活性，尽管获益程度有限，并且与近期临床试验对照组报告的结果一致。重要的是，我们的研究确定了与较差预后相关的关键因素：ECOG PS ≥2分和存在肝转移是较短OS的独立预测因子；而ECOG PS ≥2分和有吸烟史则与较短的PFS相关。这些发现强调了在奥希替尼治疗后疾病进展的患者中，仔细评估体能状态和转移灶负荷对于预后判断和治疗决策至关重要。奥希替尼治疗早期进展（<18个月）与较差的OS显著相关，这凸显了该高风险亚组可能需要更积极的后续治疗策略或参与新型疗法的临床试验。值得注意的是，奥希替尼停药至化疗开始的时间间隔以及EGFR突变亚型均未显示出对化疗疗效有显著影响。本研究的安全性数据显示，≥3级不良事件发生率低于近期涉及化疗联合新型药物（如amivantamab或ivonescimab）的临床试验报告，这表明在现实临床实践中，对于可能无法耐受更强联合治疗方案的患者，单纯化疗仍然是一个重要的选择。

^?结论^?

在欧洲常规临床实践中，奥希替尼治疗后使用卡铂联合培美曲塞，其中位无进展生存期（PFS）刚过五个月，中位总生存期（OS）近十个月，且安全性可控。体能状态差、存在内脏转移以及奥希替尼早期进展是识别快速治疗失败最高风险患者的关键因素，对于这些患者，应考虑替代策略而非仅仅序贯单纯化疗。这些真实世界数据将有助于临床医生和研究人员定位当前标准治疗，并为未来试验设定基准，特别是在新型联合疗法不断涌现的时代。