Upadacitinib治疗类风湿关节炎患者并发角膜融解：疾病活动失控还是药物悖论反应？

《BMC Ophthalmology》：A case report: corneal melting after patch graft in a rheumatoid arthritis patient taking Upadacitinib: paradoxical manifestation or uncontrolled disease activity?

本刊推荐：研究人员针对一例接受Upadacitinib(UPA)治疗的类风湿关节炎(RA)患者，在深板层角膜移植术(DALK)后出现角膜融解的罕见病例开展研究。该研究通过临床随访、影像学评估（AS-OCT）及疾病活动度评分（DAS-28），提出外周溃疡性角膜炎(PUK)复发可能与UPA的悖论反应或RA疾病活动失控相关，强调了JAK抑制剂眼部不良反应的临床警示意义。

　　

在自身免疫性疾病治疗领域，类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）的靶向药物研发近年来取得显著进展，其中Janus激酶（JAK）抑制剂作为新型靶向合成疾病改善抗风湿药物（targeted synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, tsDMARDs），为传统治疗应答不佳的患者提供了新选择。然而，随着JAK抑制剂的临床应用扩大，其潜在不良反应也逐渐引起关注。Upadacitinib（UPA）作为选择性JAK1抑制剂，虽在改善关节症状方面表现出色，但其对眼部组织的影响尚不明确。尤其当RA患者合并外周溃疡性角膜炎（Peripheral Ulcerative Keratitis, PUK）——一种可导致角膜穿孔、视力丧失的严重眼部并发症时，药物治疗的安全性与疗效平衡面临严峻挑战。

在此背景下，Wu等人在《BMC Ophthalmology》发表了一例具有警示意义的病例报告：一名长期患有RA的64岁女性患者，在接受UPA治疗后，虽关节症状有所控制，却在深板层角膜移植术（Deep Anterior Lamellar Keratoplasty, DALK）后出现角膜融解和移植排斥反应。该病例的特殊性在于，角膜病变的复发时间线与UPA用药周期高度重合，且患者RA疾病活动度（通过Disease Activity Score-28, DAS-28评估）持续处于高水平（5.7分），抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody, 抗-CCP）滴度显著升高（>1600 U/mL）。这一现象引发关键临床问题：角膜融解是UPA引发的悖论性炎症反应，还是RA本身疾病活动失控的表现？

为厘清这一难题，作者通过系统记录患者诊疗时间线、裂隙灯与眼前节光学相干断层扫描（Anterior Segment Optical Coherence Tomography, AS-OCT）影像动态变化，并结合血清学指标与疾病活动度评分，深入探讨了UPA在RA相关PUK中的作用机制。研究不仅揭示了JAK/STAT信号通路抑制可能导致的免疫失衡风险，也强调了在应用新型免疫抑制剂时需密切监测眼部症状的必要性。该案例为临床医生提供了识别药物相关眼表不良反应的重要参考，尤其对UPA刚进入中国市场（2022年2月）后的合理用药具有迫切指导意义。

关键研究方法

本研究为单病例报告，采用临床观察与影像学结合的分析方法。主要技术包括：裂隙灯显微镜检查用于观察角膜溃疡、移植片透明度及血管化；AS-OCT定量评估角膜基质厚度变化与上皮缺损；血清学检测涵盖类风湿因子（Rheumatoid Factor, RF）、抗-CCP抗体、红细胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate, ESR）；疾病活动度采用DAS-28评分系统；治疗过程记录包括局部（糖皮质激素、免疫抑制剂滴眼液）与全身用药（糖皮质激素、环孢素、伊瓜莫德等免疫调节剂）。

病例临床进程与影像学特征

患者因右眼红痛、视力下降5个月就诊，初期裂隙灯检查显示角膜周边溃疡伴上皮缺损（图1A–C），AS-OCT证实局部基质变薄（图1D）。经1个月随访，溃疡进展为新月形融解区（图1E–H），最终形成后弹力层膨出（descemetocele）并继发前房积脓（hypopyon）（图1I–L）。尽管加强免疫抑制治疗，病变仍持续恶化，遂行DALK术。术后早期移植片透明（图2M），但9个月后出现移植片排斥，表现为混浊、水肿及新生血管（图2N–T）。值得注意的是，排斥反应发生前1个月患者曾接受UPA治疗。

鉴别诊断与机制探讨

作者排除了神经麻痹性角膜炎（Neurotrophic Keratitis, NK）的可能，因患者疼痛症状与体征一致，且溃疡形态呈周边性（非NK典型中央分布）。针对PUK复发原因，提出两种假说：其一，UPA可能通过选择性抑制JAK1通路，引起JAK2/JAK3信号代偿性亢进，导致免疫细胞功能紊乱与炎症因子风暴；其二，患者DAS-28评分持续高位（5.17），抗-CCP抗体高滴度提示全身免疫活动未受有效控制，角膜融解可能是RA血管炎在眼部的直接表现。

结论与意义

本病例首次报道UPA可能与RA患者PUK复发及角膜移植失败存在时间关联性。尽管无法确立因果关系，但提示JAK抑制剂在调控全身免疫的同时，可能对局部组织免疫微环境产生不可预见的影响。研究呼吁临床在应用UPA等新型制剂时，需加强眼部监测，尤其对高疾病活动度、高抗-CCP抗体滴度的RA患者。未来需更大样本研究明确JAK抑制剂与眼部悖论反应的机制，以优化治疗策略。