局部环孢素对眼部移植物抗宿主病患者眼表及角膜基底膜下神经丛的影响研究

《BMC Ophthalmology》：Ocular surface and corneal subbasal nerve plexus changes in ocular graft versus host disease patients treated with topical cyclosporine

本研究针对慢性眼部移植物抗宿主病(oGVHD)患者，探讨0.05%局部环孢素(CsA)治疗对眼表及角膜基底膜下神经丛(CSNP)的影响。通过前瞻性研究发现，CsA能显著改善角膜荧光素染色(CFS)、非侵入性泪膜破裂时间(NIBUT)和眼表疾病指数(OSDI)评分，但对神经纤维密度(NFD)、神经纤维计数(NFC)等神经参数无显著改变。该研究为oGVHD的临床治疗提供了重要的神经形态学依据。

　　

当造血干细胞移植(HSCT)的患者出现眼部干涩、灼痛症状时，很可能遭遇了眼部移植物抗宿主病(oGVHD)这一棘手并发症。作为移植后免疫系统"敌我不分"的攻击表现，oGVHD可导致30%-70%患者出现顽固性干眼，严重时甚至引发角膜溃疡、穿孔。虽然局部皮质激素能快速控制炎症，但长期使用带来的青光眼、白内障等风险令人望而却步。那么，能否找到一种既有效又安全的长期治疗方案？土耳其安卡拉比尔肯特市医院的眼科团队将目光投向了免疫抑制剂——环孢素。

在《BMC Ophthalmology》最新发表的研究中，Emine Esra Karaca领衔的团队开展了一项为期6个月的前瞻性研究，首次同步评估0.05%局部环孢素对24名慢性oGVHD患者眼表指标和角膜神经结构的双重影响。研究人员采用多维度检测手段：通过角膜荧光素染色(CFS)评估上皮缺损程度，非侵入性泪膜破裂时间(NIBUT)检测泪膜稳定性，眼表疾病指数(OSDI)问卷量化主观症状，前段OCT测量中央角膜上皮厚度(CET)，红外线睑板腺成像分析睑板腺缺失情况，更引人注目的是使用活体共聚焦显微镜(IVCM)对角膜基底膜下神经丛(CSNP)进行细胞级观测。

眼表参数显著改善

数据表明，环孢素治疗1个月时患者症状已出现转机。CFS评分从基线2.16±0.56降至6个月时的0.70±0.75(p=0.008)，意味着角膜上皮损伤得到修复；NIBUT从7.83±3.91秒延长至11.82±4.33秒(p=0.046)，显示泪膜稳定性增强；OSDI评分从25.95±8.78改善至10.71±4.45(p=0.044)，证实患者主观感受明显好转。尤为值得注意的是，上睑睑板腺评分从1.86±0.37降至1.14±0.25(p=0.033)，但这一改善直到第3个月才显现，提示环孢素对睑板腺的作用慢于对眼表炎症的控制。

神经形态学未见改变

然而，IVCM检测揭示了令人深思的现象：尽管眼表指标全面向好，角膜神经参数却始终未见统计学意义的变化。神经纤维密度(NFD)在基线时为688.40±420.12μm/mm²，6个月时波动至584.19±239.71μm/mm²；神经纤维计数(NFC)从5.53±2.59变为4.88±1.36；纤维弯曲度(FT)维持在2.00-2.50之间。中央角膜上皮厚度(CET)同样保持稳定(49.86±4.16μm至51.66±2.58μm)。这些数据暗示环孢素虽能有效抑制眼表炎症，却可能无法在短期内逆转oGVHD导致的神经损伤。

治疗机制的新见解

研究结果揭示了环孢素在oGVHD治疗中的双重特性：一方面通过抑制T细胞活化和calcineurin通路快速控制眼表炎症，促进上皮修复和泪膜稳定；另一方面却难以迅速修复已受损的角膜神经。这种"表里不一"的治疗反应可能源于oGVHD特有的病理机制——慢性炎症微环境导致神经再生障碍，或需更长时间治疗才能观察到神经形态学改善。与Sj?gren综合征等普通干眼症不同，oGVHD患者往往存在更严重的睑板腺萎缩和神经损伤，这或许解释了为何神经修复速度滞后于症状改善。

这项研究首次通过纵向观测证实局部环孢素对oGVHD患者角膜神经结构的有限影响，为临床治疗提供了重要启示：虽然环孢素能有效控制眼表炎症反应，但针对神经保护可能需要联合神经营养因子或更长时间的治疗。未来需要更大样本、更长观察期的研究来探索环孢素对角膜神经的长期作用，以及如何通过联合治疗方案实现oGVHD患者眼表结构与神经功能的双重修复。