miR-106a-5p靶向CREB1调控糖尿病视网膜病变炎症反应：新型生物标志物的发现与机制探索

《BMC Ophthalmology》：miR-106a-5p targets CREB1 to regulate the inflammatory response in diabetic retinopathy

本研究针对糖尿病视网膜病变（DR）早期诊断标志物缺乏及炎症调控机制不清的问题，聚焦miR-106a-5p/CREB1轴开展临床与基础研究。结果发现miR-106a-5p在DR患者血清中显著下调，能有效区分DR与单纯糖尿病患者（AUC=0.85），并通过靶向CREB1抑制高糖诱导的视网膜色素上皮细胞炎症因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）释放。该研究为DR早期诊断提供了新型循环生物标志物，并为抗炎治疗策略开发提供了新靶点。

　　

糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy, DR）作为糖尿病最常见且严重的微血管并发症，已成为全球工作年龄人群视力丧失的主要原因之一。近年来，随着糖尿病患病率的持续攀升，DR的疾病负担日益加重。尽管现有治疗手段如激光光凝、抗VEGF药物等取得一定进展，但疾病早期诊断标志物的缺乏以及病理机制认识的不足，仍导致大量患者错失最佳干预时机。尤其值得关注的是，DR早期病变往往呈"静默"状态，患者多无自觉症状，而当出现明显视力下降时，视网膜损伤多已进入不可逆阶段。因此，探索高灵敏度、高特异性的早期诊断生物标志物，并深入解析DR发生发展的分子机制，已成为眼科研究领域的迫切需求。

在这项发表于《BMC Ophthalmology》的研究中，Wu Lijuan等研究者将目光投向了微RNA（microRNA）这一重要的基因表达调控因子。近年来，越来越多证据表明miRNA在糖尿病及其并发症中扮演关键角色，它们通过调控基因表达网络，参与代谢紊乱、炎症反应、氧化应激等多个病理生理过程。其中，miR-106a-5p此前已被发现在糖尿病肾病、肝病等并发症中异常表达，并能调节细胞增殖和炎症反应，但其在DR中的具体作用和临床价值尚不明确。

为系统揭示miR-106a-5p在DR中的诊断价值和作用机制，研究团队开展了多层次的实验探索。关键技术方法包括：收集110例临床样本（50例单纯糖尿病患者和60例DR患者）进行血清miRNA表达分析；建立高糖诱导的人视网膜色素上皮细胞（ARPE-19）模型模拟DR病理环境；通过细胞转染技术过表达miR-106a-5p；采用双荧光素酶报告实验验证miRNA与靶基因的直接结合作用；使用qRT-PCR、ELISA、CCK-8等技术检测基因表达、炎症因子水平和细胞增殖活性。

临床信息分析

研究首先对比了DR患者与单纯糖尿病（NDR）患者的基础临床指标，发现DR组在空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素等代谢参数均显著升高，同时白细胞计数（WBC）和中性粒细胞-白蛋白比值（NPAR）等炎症指标也明显异常，提示代谢紊乱和炎症反应共同参与DR病理过程。

miR-106a-5p在DR诊断中的作用

qRT-PCR检测显示，DR患者血清中miR-106a-5p表达水平显著低于NDR患者（P<0.0001）。受试者工作特征（ROC）曲线分析进一步证实其诊断价值，曲线下面积（AUC）达0.85（95% CI: 0.78-0.92），表明miR-106a-5p对DR具有良好的区分能力。

miR-106a-5p的相关性分析

Pearson相关性分析揭示，miR-106a-5p表达水平与FPG（r=-0.77）、HbA1c（r=-0.68）、空腹胰岛素（r=-0.78）及WBC（r=-0.74）均呈显著负相关（均P<0.0001），提示其与糖代谢紊乱和炎症状态密切相关。

miR-106a-5p是DR的关键风险因素

二元逻辑回归分析显示，在调整年龄、性别等混杂因素后，miR-106a-5p仍是DR的独立风险因素（OR=0.08，95% CI: 0.03-0.22，P<0.001），其预测效力甚至超过传统指标HbA1c（OR=4.1）。

miR-106a-5p减轻高糖诱导的损伤

细胞实验表明，高糖处理可显著抑制ARPE-19细胞中miR-106a-5p表达（P<0.0001）并降低细胞增殖率，同时促进炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α释放。而过表达miR-106a-5p可有效逆转这些效应，显著改善细胞增殖并抑制炎症反应。

miR-106a-5p靶向调控CREB1

生物信息学预测和双荧光素酶报告实验证实，miR-106a-5p可直接结合CREB1的3'UTR区域（结合位点：4197-4203），负调控其表达。在高糖环境下，miR-106a-5p过表达显著抑制CREB1上调，明确了miR-106a-5p/CREB1轴在DR炎症调控中的核心地位。

研究结论与讨论部分指出，该研究首次在临床层面验证了miR-106a-5p作为DR诊断生物标志物的应用价值，并在机制层面阐明了其通过靶向CREB1调控炎症反应的新途径。CREB1作为cAMP反应元件结合蛋白，是重要的转录因子，可通过激活NF-κB等信号通路促进炎症因子表达。miR-106a-5p的下调导致CREB1表达失控，进而驱动视网膜炎症级联反应，这为理解DR发病机制提供了新视角。

然而，研究者也坦诚指出研究的局限性，特别是缺乏体内实验验证是该研究的主要不足。虽然尝试建立糖尿病动物模型，但因技术难题未能获得可靠数据。未来研究需通过优化动物模型、开展miR-106a-5p模拟物玻璃体腔注射实验，进一步验证其治疗潜力；同时应深入探索CREB1下游信号网络（如NF-κB通路）的详细调控机制，完善miR-106a-5p/CREB1/NF-κB/炎症因子这一调控链条的分子细节。

该研究的创新性在于将循环miRNA标志物与分子机制研究有机结合，不仅为DR早期诊断提供了新型无创生物标志物，也为开发以miR-106a-5p/CREB1轴为靶点的抗炎治疗策略奠定了理论基础。随着后续研究的深入，这一发现有望推动DR诊疗向精准医学方向迈进，为降低糖尿病致盲率带来新希望。