ZT-5483靶向抑制人TNKS1弓形虫抗寄生活性的计算与实验研究

《Molecular and Biochemical Parasitology》：Targeted inhibition of human Tankyrase-1 (TNKS1) by ZT-5483 exhibited anti-parasitic activity in Toxoplasma gondii: An in silico–based, high–throughput virtual screen and in vitro approach

本研究通过高通量虚拟筛选(HTVS)与体外实验，发现ZT-5483可高效靶向抑制人Tankyrase-1(TNKS1)，其结合自由能(ΔG)达-43.09 kcal/mol，对弓形虫的半数抑制浓度(IC50)为297.8 nM，且具有较高毒性指数(TI=11.26)，为开发抗弓形虫宿主靶向疗法提供了新策略。

　　

Highlight

结构分析揭示TNKS1活性位点存在可成药口袋

对TNKS1催化结构域（PDB ID: 2RF5）的三维晶体结构进行分析，以探究其小分子结合潜力。该结构根据其二级结构元素着色，如图1a所示。使用Discovery Studio Visualizer中的配体口袋预测工具进行分析，在TNKS1的活性位点识别出一个可成药口袋（图1b）。该口袋以绿色网格表示，突出了其空间排列。

讨论

TNKS1在调节细胞过程（包括端粒维持、有丝分裂和各种信号通路）中起着关键作用，这些过程对于寄生虫的生存和增殖至关重要[11]。靶向宿主Wnt信号通路，特别是通过抑制TNKS1，可以破坏这一通路，并显著削弱寄生虫在宿主细胞内繁殖和感染的能力[22], [39]。此外，由于弓形虫感染仍然是一个重大的全球健康问题，特别是对于...

结论

总之，我们的研究强调了靶向Tankyrase-1 (TNKS1) 作为对抗弓形虫感染的一种新型治疗方法的潜力。通过利用高通量虚拟筛选和分子动力学模拟，我们确定ZT-5483是一种有前景的先导化合物，它能有效地与TNKS1结合并抑制其活性。体外分析证实了其抗寄生虫功效，显示出对弓形虫增殖的显著抑制作用，且具有...

伦理批准、参与同意、人权与动物权利

本文不包含作者进行的任何涉及人类参与者或动物的研究。

出版同意

作者同意本期刊出版此手稿。

资助

作者感谢沙特阿拉伯阿卜哈国王大学研究与研究生院，通过大型团体研究项目（资助号：RGP.2/146/46）资助此项工作。

CRediT作者贡献声明

Yasser Alraey: 撰写 – 审阅和编辑，撰写 – 初稿，可视化，验证，资源，项目管理，方法论，调查，形式分析，数据整理，概念化。

利益冲突声明

作者申明，不存在可能被视为影响本研究结果、数据解释或结论的商业、个人或学术关系。我确认手稿的撰写遵循了最高的诚信和透明度标准，符合科学出版的伦理要求。

致谢

作者感谢沙特阿拉伯阿卜哈国王大学研究与研究生院，通过大型团体研究项目（资助号：RGP.2/146/46）资助此项工作。

作者感谢印度泰米尔纳德邦金奈SMARTBIO LABS和美国阿肯色州小石城SiBioLEAD LLC在本研究中提供的帮助。