新型AMY1R选择性激动剂Eloralintide（LY3841136）治疗肥胖症的临床前与临床概念验证研究

《Molecular Metabolism》：Eloralintide (LY3841136), a novel amylin receptor agonist for the treatment of obesity: From discovery to clinical proof of concept

本研究针对肥胖治疗需求，开发了新型胰淀素类似物Eloralintide（LY3841136）。通过体外受体选择性实验、动物模型（大鼠、猴子）药效学评价及首次人体临床试验（NCT05295940），证实Eloralintide为AMY1R选择性激动剂，可实现每周一次给药，在4 mg和12 mg单剂量下第4周体重相对基线显著降低（分别达-2.5%和-4.4%），且胃肠道耐受性良好，为肥胖症治疗提供了新选择。

　　

肥胖已成为全球性的重大公共卫生挑战，与多种代谢性疾病风险增加密切相关。尽管生活方式干预是体重管理的基石，但长期效果有限，因此迫切需要有效且耐受性良好的药物治疗方案。胰淀素（amylin）是一种由胰腺β细胞分泌的激素，在调节摄食和能量平衡中发挥重要作用，其类似物普兰林肽（pramlintide）已被批准用于糖尿病患者的辅助治疗，但其短半衰期需要频繁给药，限制了在肥胖治疗中的广泛应用。因此，开发长效、高选择性且耐受性更优的胰淀素受体激动剂成为该领域的研究热点。胰淀素通过激活由降钙素受体（calcitonin receptor, CTR）与受体活性修饰蛋白（RAMP）组成的复合物发挥作用，主要包括AMY1R、AMY3R等亚型。非选择性激动剂常伴随胃肠道不良反应，如恶心、呕吐，这可能与对某些受体亚型的过度激活有关。因此，探究受体亚型选择性是否能够改善治疗窗，是当前药物研发的关键科学问题。

为了回答上述问题，研究人员在《Molecular Metabolism》上发表了题为“Eloralintide (LY3841136), a novel amylin receptor agonist for the treatment of obesity: From discovery to clinical proof of concept”的研究论文。本研究旨在评估新型胰淀素类似物Eloralintide（LY3841136）的治疗潜力，从体外受体选择性表征、临床前动物模型药效学与安全性评价，直至首次人体临床试验，完成了从发现到临床概念验证的全链条研究。

本研究主要采用了以下关键技术方法：1） 体外受体活性测定：使用选择性表达大鼠或人源AMY1R、AMY3R或CTR的细胞系进行激动剂效能和选择性评估。2） 动物模型实验：包括在瘦型和大鼠饮食诱导肥胖（diet-induced obese, DIO）模型中评估食物摄入、体重变化、体成分（强调脂肪质量减少）以及条件性味觉回避（conditioned taste avoidance）行为学测试，并在大鼠和猴子中进行药代动力学分析。3） 临床研究：开展了一项随机、安慰剂对照、参与者/研究者双盲的1期临床试验（NCT05295940），在48名健康参与者（平均体重指数BMI为27.5 kg/m²）中评估单次递增剂量（0.04–12 mg）Eloralintide的安全性、耐受性、药代动力学和初步体重减轻效果。

研究结果部分通过一系列实验系统地阐述了Eloralintide的特性：

Objective

本研究的目标是评估新型胰淀素类似物Eloralintide治疗肥胖的转化潜力。

Methods

研究方法包括体外受体活性测定、大鼠和猴子的体内研究，以及一项在健康参与者中进行的随机、安慰剂对照、双盲的1期单次剂量递增试验。

Results

体外实验结果表明，Eloralintide优先激活人源AMY1R（效力比CTR高12倍，比AMY3R高11倍）。在大鼠中，Eloralintide对AMY1R和AMY3R的激活效力均高于CTR。行为学实验显示，与非选择性胰淀素受体激动剂cagrilintide相比，Eloralintide在瘦型大鼠中诱导的条件性味觉回避显著减少（p<0.05），提示其潜在更好的耐受性。在DIO大鼠模型中，Eloralintide呈剂量依赖性减少食物摄入并降低体重，且体重减轻主要源于脂肪质量的减少。药代动力学研究显示Eloralintide在大鼠和猴子体内均具有有利的药代特征，支持每周一次给药。1期临床试验安全性数据显示，Eloralintide组中9名参与者报告了16次不良事件，其中大多数为轻度（15/16）。胃肠道事件仅报告了4例（涉及2名参与者），包括1例中度呕吐事件，表明其胃肠道耐受性良好。更重要的是，在单次给药后第4周，与安慰剂组（+0.6%）相比，接受4 mg和12 mg剂量Eloralintide的参与者组别，其体重相对基线的平均百分比变化分别达到-2.5%（p<0.01）和-4.4%（p<0.001），显示出显著的体重减轻效果。

Conclusion

研究结论指出，每周一次给药的Eloralintide，作为一种AMY1R选择性激动剂，可能为肥胖治疗提供一种前景广阔的新疗法，并具有优越的胃肠道耐受性。

归纳研究结论和讨论部分，本研究的意义在于首次全面报道了Eloralintide这一AMY1R选择性激动剂从实验室到临床的完整开发历程。其核心发现是受体选择性可能带来更佳的安全耐受性特征（如减少条件性味觉回避和临床胃肠道不良事件），同时不牺牲其有效降低体重和减少脂肪质量的核心疗效。在单次给药后能观察到持续4周的显著体重减轻，其药代动力学特性支持每周一次的给药方案，这极大提高了患者的用药便利性和依从性。与现有疗法或同类在研药物相比，Eloralintide在疗效和耐受性之间可能实现了更好的平衡。这项研究不仅为肥胖症治疗提供了一个强有力的候选药物，也验证了靶向特定胰淀素受体亚型（AMY1R）的策略在改善治疗窗方面的可行性，为未来相关药物设计提供了重要的理论和实践依据。