昼夜节律与催产素疗效的交互作用：妊娠期糖尿病下时间生物学对分娩诱导的调控机制及临床意义

《Molecular Metabolism》：Interaction between time-of-day and oxytocin efficacy in mice and humans with and without gestational diabetes

本研究针对糖尿病妊娠中催产素（oxytocin）疗效降低的临床难题，深入探讨了昼夜节律基因Bmal1如何调控子宫对oxytocin的响应机制。通过小鼠模型和人类细胞实验，团队发现oxytocin受体表达具有时间依赖性且受BMAL1调控；回顾性临床分析进一步证实早晨进行分娩诱导可显著缩短产程，尤其在妊娠期糖尿病（GDM）患者中效果更为显著。该研究为优化分娩诱导时机提供了重要循证依据，对改善围产期预后具有重大意义。

　　

在糖尿病合并妊娠的临床管理中，分娩诱导或催产素强化是常见干预手段，然而这类患者常出现催产素反应性降低的现象，导致产程延长、剖宫产率上升等并发症。近年来研究表明，糖尿病会扰乱机体昼夜节律系统，而生物钟基因与多种生理功能的时序调控密切相关。为此，Thu Van-Quynh Duong等研究者提出科学假设：时间因素与生物钟基因Bmal1可能共同调控催产素在子宫收缩中的功效，尤其在高血糖病理状态下这一机制可能更为关键。

为验证这一假设，研究团队综合运用多种实验模型和技术手段。在动物层面，他们构建了平滑肌特异性Bmal1条件性基因敲除（cKO）小鼠和高脂饮食诱导的妊娠期糖尿病（GDM）小鼠模型；在细胞层面，采用永生化人子宫肌细胞系进行体外研究；在临床层面，则对2367例≥39周孕产妇的电子医疗记录进行回顾性分析，重点考察分娩诱导时间与产程长度的关联。

研究首先通过野生型小鼠模型发现，子宫中催产素受体（oxytocin receptor）的表达呈现明显的昼夜波动，且该波动依赖于生物钟核心基因Bmal1。随后在Bmal1 cKO小鼠中，研究人员观察到子宫对催产素的收缩反应显著减弱。同样，在高脂饮食诱导的GDM小鼠模型中，不仅子宫Bmal1表达下调，其对催产素的反应性也明显降低，这从机制上解释了糖尿病背景下催产素疗效不佳的现象。

团队进一步利用人源永生化子宫肌细胞系证实，不同时间点施加催产素可诱发差异性的收缩反应，说明人类子宫肌细胞同样存在生物钟调控的药理响应特性。最具临床意义的是，对大规模医疗记录的分析显示：早晨进行分娩诱导的产妇，其产程长度显著短于午夜诱导组。尤为重要的是，该时间效应在GDM患者中更为突出——早晨诱导可使产程缩短约7小时，而非GDM组仅缩短1.5小时。这一发现强烈提示，时间因素对催产素疗效的调控在血糖代谢异常群体中具有更大临床价值。

该研究系统揭示了生物钟基因Bmal1在调控催产素受体表达及子宫收缩功能中的核心作用，首次将时间生物学因素与妊娠期糖尿病患者的催产素疗效联系起来。研究结果表明，选择适宜的时间点进行分娩诱导——特别是针对GDM患者——可显著优化产程管理、改善母婴结局。这项发表于《Molecular Metabolism》的研究不仅为围产医学提供了重要的机制见解，也为临床制定个体化分娩诱导方案提供了循证依据，标志着产程管理正向精准医学和时间医学方向迈出关键一步。