抑制铁死亡（Ferroptosis）可能是治疗顺铂诱导前庭毒性的新策略：聚焦椭圆囊I型毛细胞保护

《Molecular Therapy》：Inhibiting Ferroptosis in Type I Hair Cells of the Utricle Might Be a Promising Strategy for Treating Cisplatin-Induced Vestibulotoxicity

本研究针对顺铂化疗所致前庭功能障碍的临床难题，揭示了前庭毛细胞（vHCs）中铁死亡（ferroptosis）的关键作用。研究人员通过建立顺铂诱导的vestibulotoxicity模型及Atoh1-Gpx4-/-基因敲除小鼠，证实I型毛细胞对顺铂更敏感，且ferroptosis标志物（ROS、Fe2+、线粒体嵴减少等）被激活。FDA批准的madecassic acid通过调控Acsl3和Gpx4有效减轻vHCs丢失，为防治前庭毒性提供了新靶点。

　　

癌症化疗药物顺铂（cisplatin）在有效杀伤肿瘤的同时，常导致严重的副作用，其中前庭毒性（vestibulotoxicity）会引发患者眩晕、平衡障碍等问题，显著降低生活质量。目前临床上缺乏有效的防治手段，其机制也未完全阐明。近年来，铁死亡（ferroptosis）——一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的新型细胞死亡方式——在多种疾病中被广泛关注，但是否参与顺铂所致前庭毒性尚不清楚。

发表在《Molecular Therapy》上的这项研究，首次系统证实了顺铂通过诱导前庭毛细胞（vestibular hair cells, vHCs）铁死亡导致前庭功能障碍，并发现I型毛细胞更具敏感性。研究人员进一步利用基因敲除小鼠和药物干预实验，揭示了GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）和ACSL3（酰基辅酶A合成酶长链家族成员3）在其中的关键调控作用，并发现FDA已批准的madecassic acid（羟基积雪草酸）可通过该通路有效保护毛细胞。

研究主要采用了以下关键技术方法：通过建立顺铂诱导的小鼠前庭毒性模型模拟临床病变；利用Atoh1-Gpx4^-/-条件性基因敲除小鼠特异性在毛细胞中敲除Gpx4基因；使用荧光检测、电镜观察分析铁死亡标志物如活性氧（ROS）、Fe²⁺、线粒体形态等；采用药物干预（Ferrostatin-1、madecassic acid）进行挽救实验。样本来自小鼠模型及体外培养组织。

Cisplatin administration induces vestibular dysfunction and hair cell loss

顺铂处理导致小鼠前庭功能显著下降，并引起I型和II型毛细胞进行性丢失，其中I型毛细胞对顺铂更敏感。

Cisplatin induces ferroptosis in vestibular tissue

在顺铂处理的前庭组织中，多种铁死亡关键调控基因（如Gpx4、Acsl3、Slc7a11等）表达发生改变，脂质过氧化水平升高，证实铁死亡被激活。

Ferroptosis contributes to the loss of vHCs in Atoh1-Gpx4^-/- mice

在毛细胞特异性敲除Gpx4的小鼠中，观察到ROS和Fe²⁺水平升高、线粒体嵴减少、细胞膜破裂和胞质空泡化等典型铁死亡特征，且表型与顺铂诱导的损伤高度相似。

Madecassic acid alleviates vHCs loss induced by Gpx4 ablation and cisplatin administration

FDA批准的药物madecassic acid能够通过上调ACSL3和GPX4表达，显著减轻由Gpx缺失或顺铂引起的毛细胞丢失，起到保护作用。

研究结论表明，顺铂通过诱导铁死亡导致前庭I型毛细胞损伤，从而引发vestibulotoxicity。抑制铁死亡（如使用Fer-1或madecassic acid）可有效保护毛细胞、改善前庭功能。该研究不仅揭示了顺铂前庭毒性的新机制，也为临床防治提供了新策略——靶向铁死亡通路（尤其是ACSL3和GPX4）可能成为治疗顺铂所致前庭功能障碍的有效方法。