基于代谢组学的高龄孕妇羊水与脐带血代谢特征比较研究揭示脂质代谢异常与妊娠风险关联

《BMC Pregnancy and Childbirth》：Comparative metabolomic profiling reveals distinct metabolic signatures in amniotic fluid and umbilical cord blood between advanced and young maternal age pregnancies

本研究针对高龄孕妇（AMA）妊娠并发症风险增高但代谢机制不明的问题，通过非靶向代谢组学技术对比分析60例孕妇羊水及19例脐带血样本。结果发现AMA组羊水中96种差异代谢物（以LPC、PC等脂质上调为主）主要富集于鞘脂代谢、胆固醇代谢通路；脐带血中146种差异代谢物（LPA、SM等脂质异常）涉及精氨酸、支链氨基酸代谢通路。研究首次系统揭示AMA妊娠特有的代谢重编程模式，为预警GDM、胎儿生长异常等并发症提供新靶点。

　　

随着社会发展和生育观念变化，全球范围内高龄孕妇（Advanced Maternal Age, AMA）比例持续攀升。通常将分娩时年龄≥35周岁的孕妇定义为AMA人群，在中国全面二孩政策放开后，AMA妊娠数量显著增加，发达国家同样呈现这一趋势。然而，高龄妊娠伴随的围产期风险不容忽视——研究表明，AMA孕妇发生 perinatal death（围产期死亡）、fetal growth restriction（胎儿生长受限）、hypertensive disease（高血压疾病）、gestational diabetes mellitus（GDM，妊娠期糖尿病）、placenta previa（前置胎盘）和 placental abruption（胎盘早剥）的风险显著高于年轻孕妇。这些并发症不仅威胁母婴安全，更可能对子代远期健康产生深远影响。尽管临床风险已明确，但AMA导致不良妊娠结局的内在代谢机制尚未系统阐明，这阻碍了早期干预策略的开发。

代谢组学作为新兴的组学技术，能够通过检测生物样本中<2000 Da的小分子代谢物，全面反映机体生理病理状态。羊水作为环绕胎儿的关键生物流体，其代谢物组成受胎盘转运、胎儿皮肤渗透、肺部分泌物及尿液等多重因素调节，可直接反映胎儿代谢状况；而脐带血作为母子物质交换的桥梁，其代谢谱更是胎儿代谢状态的"镜像"。近年来，虽有研究提示AMA女性卵泡细胞代谢异常可能影响卵母细胞质量，或血浆代谢物与GDM发生存在关联，但针对AMA妊娠阶段羊水与脐带血的系统性代谢组学研究仍属空白。为此，Li等人发表在《BMC Pregnancy and Childbirth》的研究，首次对AMA孕妇的羊水与脐带血进行非靶向代谢组学对比分析，旨在揭示潜在代谢紊乱模式，为探索并发症机制提供新视角。

关键技术方法概述

研究纳入60例接受羊膜腔穿刺的单胎妊娠妇女，分为AMA组（≥35岁，n=29）和对照组（<35岁，n=31），采集孕17-32周羊水；并对其中19例（AMA 9例，对照组10例）分娩时采集脐动脉血。采用超高效液相色谱-轨道阱高分辨质谱（UHPLC-MS/MS）进行非靶向代谢组学检测，通过Compound Discoverer 3.1软件进行峰对齐、定量及数据库匹配（mzCloud、HMDB等），结合多元统计（PCA、PLS-DA）和单变量分析（t检验）筛选差异代谢物（羊水：FC>1.5/<0.67且VIP>1；脐带血：FC>1.2/<0.833且VIP>1），并进行KEGG通路富集分析。

羊水代谢组学特征

PCA与PLS-DA模型显示AMA组与对照组羊水代谢物分布存在显著分离，共鉴定出96种差异代谢物（41种上调、55种下调）。

KEGG富集分析表明差异代谢物显著富集于鞘脂代谢、类固醇激素生物合成、胆固醇代谢等通路。脂质代谢异常尤为突出：11种脂质在AMA组上调，包括LPC 14:0、LPC 15:0、LPC 18:1等 lysophosphatidylcholine（LPC，溶血磷脂酰胆碱）及PC（phosphatidylcholine，磷脂酰胆碱），而ACar 18:0（acylcarnitine，酰基肉碱）下调。此外，taurodeoxycholic acid（牛磺脱氧胆酸）等胆汁酸成分升高，提示可能与GDM和早产风险相关。ROC曲线分析显示octadecanamine（十八胺）、LPC 15:0等代谢物AUC值>0.87，具备作为AMA潜在生物标志物的潜力。

脐带血代谢组学特征

脐带血代谢物差异更为显著，共筛选出146种差异代谢物（69种上调、77种下调）。

通路富集聚焦于精氨酸/脯氨酸代谢、缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸降解、脂肪酸代谢及不饱和脂肪酸生物合成等。脂质分析发现33种差异脂质，其中18种上调（如SM d18:3/22:2、PE 16:0/22:6等 sphingomyelin（SM，鞘磷脂）和 phosphatidylethanolamine（PE，磷脂酰乙醇胺）），15种下调（如PG 18:2/20:4等 phosphatidylglycerol（PG，磷脂酰甘油））。值得注意的是，LPA 20:4（lysophosphatidic acid，溶血磷脂酸）下调可能与胎儿生长发育受限相关，而PG的降低或预示新生儿肺发育异常风险。APK、quercetin（槲皮素）等代谢物AUC值高达0.98，显示出极佳的区分效能。

结论与意义

本研究首次系统揭示AMA孕妇羊水与脐带血存在显著的代谢谱差异：羊水代谢紊乱以脂质代谢（LPC/PC上调、胆汁酸累积）为核心，关联GDM及早产风险；脐带血代谢异常则体现为氨基酸代谢紊乱与磷脂谱改变（SM/PE上调、PG下调），可能影响胎儿生长及器官发育。这些发现为理解AMA妊娠并发症的分子机制提供了关键代谢视角，提示监测特定脂质代谢指标或有助于早期预警GDM、胎儿生长异常等风险。尽管样本量限制需后续大样本验证，但研究开创性地构建了AMA代谢特征图谱，为发展精准产科干预策略奠定基础。在精准产科时代，结合代谢组学与人工智能预测模型，有望实现对AMA高危人群的早期筛查和个体化干预，最终改善母婴预后。