妊娠期肝内胆汁淤积症患者总胆汁酸水平与不良围产结局的关联研究：基于中国指南纳入无症状高胆汁酸血症的回顾性队列分析

《BMC Pregnancy and Childbirth》：Total bile acid concentrations and adverse perinatal outcomes in chinese intrahepatic cholestasis of pregnancy including asymptomatic hypercholanemia of pregnancy: a retrospective cohort study

本研究针对2024年中国妊娠期肝内胆汁淤积症(C-ICP)指南将无症状高胆汁酸血症(AHP)纳入管理但缺乏充分证据的问题，通过回顾性队列分析957例C-ICP患者发现：总胆汁酸(TBA)浓度与早产、羊水粪染等不良围产结局呈剂量依赖关系，当TBA≥100μmol/L时AHP患者风险与ICP患者相当。研究支持对孕妇进行TBA筛查，并为AHP患者实施ICP等效管理提供了关键依据。

　　

在围产医学领域，妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)一直是困扰临床医生的难题。这种妊娠中晚期特有的并发症，以皮肤瘙痒和胆汁酸升高为特征，不仅给孕妇带来不适，更可能引发早产、羊水粪染甚至死胎等严重围产结局。然而，令人困惑的是，全球各地对ICP的诊断标准存在明显分歧——大多数国际指南要求"瘙痒+胆汁酸升高"才能诊断，而2024年发布的中国指南却独树一帜，将单纯胆汁酸升高而无瘙痒症状的无症状高胆汁酸血症(AHP)也纳入ICP管理范畴。这种差异背后隐藏着一个关键科学问题：没有瘙痒症状的胆汁酸升高，究竟是否需要像典型ICP那样严格管理？

为了解决这一争议，来自中山大学附属第三医院的研究团队开展了一项大规模回顾性队列研究，成果近期发表在《BMC Pregnancy and Childbirth》期刊上。研究人员巧妙地利用中国指南提供的独特视角，探索了不同浓度总胆汁酸(TBA)与围产结局的关联，特别是在AHP与典型ICP患者中的差异表现，为临床实践提供了重要证据。

研究团队采用了严谨的回顾性队列设计，从2015年至2024年间在该院分娩的53,517例孕妇中筛选出957例C-ICP患者作为研究对象。这些患者根据孕期最高TBA浓度被分为四个等级：轻度低值(LM，10-20μmol/L)、轻度高值(HM，20-40μmol/L)、重度(S，40-100μmol/L)和极重度(ES，≥100μmol/L)。在每个TBA等级内，又进一步细分为ICP（有瘙痒）和AHP（无瘙痒）两个亚组，从而实现了对疾病严重度和症状表现的双维度分析。

通过多因素逻辑回归和线性回归模型调整混杂因素后，研究结果呈现出清晰的剂量效应关系：随着TBA浓度升高，早产、医源性早产、羊水粪染和新生儿科入院风险均显著增加。从重度组开始，不良围产结局发生率明显上升，极重度组达到峰值。更引人注目的是，虽然在同一TBA水平下，AHP亚组的风险普遍低于ICP亚组，但当TBA浓度达到或超过100μmol/L时，两组风险无显著差异。

具体到各个结局指标，研究发现早产风险随着TBA浓度升高而急剧增加。与LM组相比，ES组的早产风险比值比(OR)高达22.87，医源性早产OR为24.07。羊水粪染的风险也在ES组显著升高(OR=2.48)。新生儿科入院风险同样呈现浓度依赖性增长，ES组OR达到7.37。连续变量分析显示，随着TBA浓度升高，分娩孕周显著缩短，新生儿出生体重明显下降。

亚组分析结果更为精细地描绘了风险分布图谱。在重度TBA浓度区间，AHP亚组相比ICP亚组表现出显著较低的不良结局风险，早产、医源性早产和新生儿科入院的调整后比值比(aOR)分别为0.34、0.30和0.44。然而，在极重度组中，这种保护性差异消失了，AHP患者面临着与ICP患者同等程度的危险。

肝脏功能指标的分析为这一现象提供了可能的解释。AHP患者在各TBA水平下均表现出较低的天冬氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TB)和γ-谷氨酰转移酶(GGT)水平，以及较高的白蛋白(ALB)水平，说明其肝细胞损伤程度较轻。然而，当胆汁酸浓度达到极高水平时，直接的胎儿心脏毒性和胎盘血管收缩效应可能超越了症状差异带来的保护作用。

研究的讨论部分深入剖析了这些发现的临床意义。作者指出，AHP患者占C-ICP人群的81.2%，这一比例远高于以往认知。系统性筛查发现的无症状患者中，TBA≥100μmol/L者面临着与有症状患者相当的围产风险，这一发现挑战了现行国际指南不推荐普遍筛查的立场。研究人员提出，当TBA达到这一临界值时，无论有无瘙痒症状，都应实施同等强度的管理策略，包括加强胎儿监护和计划性分娩。

机制上，研究人员推测极高水平胆汁酸可能通过多种途径危害胎儿：直接的心脏毒性干扰心肌细胞钙信号传导；刺激胎盘血管收缩导致灌注不足；引发炎症级联反应诱发早产；疏水性胆汁酸比例增加加剧胎盘损伤。这些机制可能是症状差异的保护作用在极高浓度下被掩盖的原因。

该研究的优势在于首次系统评估了将AHP纳入ICP管理的科学依据，样本量大，设计严谨。局限性包括回顾性研究的固有偏倚、极重度组样本量有限以及缺乏系列TBA动态变化数据。作者呼吁未来开展前瞻性研究验证这些发现。

研究结论明确支持中国指南将AHP纳入ICP管理的合理性，并提出了精准管理建议：推荐对所有孕妇进行针对性TBA筛查，特别是有ICP史、多胎妊娠或肝胆疾病的高危人群；当TBA≥100μmol/L时，AHP患者应按ICP指南进行管理，包括加强胎儿监护和计划性分娩。这一策略有望在不过度医疗干预的前提下，有效降低高危人群的不良围产结局风险。

这项研究不仅为中国指南提供了实证支持，也对国际ICP管理共识的演进提出了重要思考。在精准医疗时代，基于生物标志物浓度而非单纯依赖症状的风险分层管理策略，可能代表了下个十年围产医学的发展方向。