贝扎贝特治疗重度难治性妊娠期肝内胆汁淤积症：病例报告与文献回顾

《BMC Pregnancy and Childbirth》：Bezafibrate for severe refractory intrahepatic cholestasis of pregnancy: a case report and literature review

本刊推荐：针对常规治疗无效的重度妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)这一临床难题，研究人员通过病例报告探讨了贝扎贝特的挽救性治疗价值。研究显示，在乌索脱氧胆酸(UDCA)、利福平等治疗失败后，加用贝扎贝特使总胆汁酸(TBA)从389μmol/L降至正常，肝功能完全恢复，母婴结局良好，为极端病例提供了新的治疗思路。

　　

在产科肝脏疾病中，妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy, ICP)是一种令人担忧的妊娠特异性疾病，其特征是皮肤瘙痒和胆汁酸水平升高。虽然这种疾病在产后通常会自行缓解，但对胎儿却构成严重威胁——当总胆汁酸(Total Bile Acids, TBA)浓度超过100μmol/L时，胎儿面临早产、羊水粪染甚至死胎的显著风险。更令人困扰的是，约5-10%的ICP患者对一线治疗药物乌索脱氧胆酸(Ursodeoxycholic Acid, UDCA)反应不佳，这些难治性病例的临床管理成为产科医生面临的重大挑战。

《BMC Pregnancy and Childbirth》近期报道的一例罕见重症ICP病例，为这一难题提供了新的解决思路。该病例不仅展示了疾病极端表现——妊娠19周发病，TBA峰值达389μmol/L，还首次详细记录了纤维酸衍生物贝扎贝特(Bezafibrate)在这一情境下的卓越疗效。这一发现可能改变临床医生对难治性ICP的治疗策略。

研究人员通过单病例深入分析结合文献综述的方法开展本研究。他们详细记录了一位33岁女性患者的完整诊疗过程，从常规UDCA治疗开始，逐步增加至2000mg/天的高剂量，并依次尝试了利福平(Rifampin)和考来烯胺(Cholestyramine)等二线药物。当所有常规治疗均告失败后，医疗团队启用了通常用于其他胆汁淤积性肝病的贝扎菲伯特。同时，团队通过系统文献检索，汇总分析了既往关于重度ICP（TBA≥100μmol/L）的临床研究数据，特别是那些关注极端高值（TBA>300μmol/L）病例的报告。

病例 presentation

患者为妊娠19⁺³周的33岁女性，出现全身性瘙痒症状。实验室检查显示显著异常：天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate Aminotransferase, AST)150 IU/L，丙氨酸氨基转移酶(Alanine Aminotransferase, ALT)169 IU/L，总胆红素(Total Bilirubin)1.8 mg/dL，最引人注目的是TBA高达301μmol/L。经过全面排查，包括肝脏超声、磁共振胰胆管成像(Magnetic Resonance Cholangiopancreatography, MRCP)和病毒性肝炎、自身免疫性肝病相关血清学检测，均未发现其他病因，遂确诊为ICP。

初始治疗采用UDCA（15mg/kg/天）联合考来烯胺，但后者因患者不耐受而停用。至妊娠21周，尽管UDCA单药治疗，病情却持续恶化：TBA升至401μmol/L，AST 249 IU/L，ALT 320 IU/L，胆红素达4.2 mg/dL。医疗团队随即加用利福平（150mg，每日两次）并将UDCA增至20mg/kg/天。虽然肝酶短暂改善，TBA降至250μmol/L，但胆红素却反常地持续上升，至23⁺⁴周时高达8.7 mg/dL，迫使停用利福平。

此时，羊膜穿刺术发现羊水明显浑浊，提示可能存在胆汁酸相关染色，增加了胎儿安危的担忧。面对常规治疗无效且进行性加重的病情，医疗团队在排除其他肝病可能性后，决定尝试贝扎贝特400mg/天。

治疗反应与结局

贝扎贝特的疗效令人印象深刻。用药18天内，TBA浓度降至10μmol/L以下，肝酶在3周内恢复正常，胆红素在33周时降至正常水平。瘙痒症状随肝功能恢复逐渐缓解，并在指标正常后完全消失。贝扎贝特停用后，UDCA逐渐减量至10g/天。患者于妊娠36周成功引产，分娩一健康男婴，仅出现短暂自限性新生儿黄疸，无其他并发症。产后一个月停用UDCA，母亲肝功能及胆汁酸浓度保持正常。

讨论

此病例的特殊性在于其极端严重的临床表现：极早发病（19周）、超高TBA浓度（>400μmol/L）、显著肝酶升高和进行性高胆红素血症。这种情况在文献中极为罕见，大多数研究将重度ICP定义为TBA≥100μmol/L，但对TBA>300μmol/L的病例缺乏详细描述。表1汇总的关键研究显示，虽然TBA≥100μmol/L与不良围产期结局明确相关，但极端高值患者的风险分层数据仍然匮乏。

本病例提示，在评估ICP严重程度时，除了TBA这一核心指标外，肝功能障碍的严重程度——表现为肝酶显著升高、高胆红素血症等——可能具有独立的预后价值。严重肝损伤不仅增加母体 morbidity，还可能进一步加剧胎儿风险。

治疗方面，UDCA虽是ICP的标准治疗，但其对胎儿结局的改善作用尚未明确证实。第二大随机对照研究（PITCHES试验）显示UDCA并未显著降低围产期死亡、早产或新生儿入院复合终点，尽管该研究纳入的主要是轻度患者。二线药物如利福平虽可缓解症状，但存在肝毒性和胆红素升高的风险，如本病例所见。

贝扎贝特作为过氧化物酶体增殖物激活受体α(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Alpha, PPAR-α)激动剂，通过减少胆汁酸合成和促进胆汁流动发挥抗胆汁淤积作用。近年来，它已被推荐为原发性硬化性胆管炎等胆汁淤积性疾病中重度瘙痒的一线治疗。虽然妊娠期使用纤维酸类药物的安全性数据有限，但一项大型队列研究未发现其与先天性畸形风险增加相关（尽管排除了死胎病例）。最近，Grady等人报告了两例UDCA无效的ICP患者使用非诺贝特(Fenofibrate)成功的案例，而本病例是首例详细描述贝扎菲伯特在ICP中应用的报告，显示了快速、全面的临床和生化改善。

值得注意的是，尽管对本例患者进行了包含77个与遗传性胆汁淤积相关基因的检测未发现致病性变异，但其疾病的极端严重性、早发性和治疗抵抗性提示可能存在尚未明确的遗传因素。已知ABCB4、ABCB11和ATP8B1等基因突变与ICP易感性相关，特别是在早发、家族性或口服避孕药诱发 cases中。基因型指导的治疗可能是未来难治性ICP管理的方向。

结论

本病例展示了一种罕见但危重的ICP表现形式，对常规治疗策略提出了挑战。贝扎贝特在此情境下表现出的显著疗效，支持将其作为难治性ICP，特别是伴有极端胆汁酸升高和肝损伤病例的潜在治疗选择。这一经验强调了对重度ICP采取个体化、多学科管理的重要性。当然，纤维酸类药物在妊娠期的安全性和有效性仍需更多研究证实，但在高风险情况下，其获益-风险比可能倾向于使用。这一病例为临床医生处理类似棘手情况提供了宝贵参考，并指出了未来研究的重要方向。