甲状腺疾病与妊娠丢失：一项双向孟德尔随机化探索

《BMC Pregnancy and Childbirth》：Thyroid disorders and pregnancy loss: a bidirectional mendelian randomization exploration

本研究针对甲状腺疾病与自然流产（SA）及复发性流产（RSA）因果关系不明的难题，采用双向两样本孟德尔随机化（MR）方法，利用大规模GWAS数据，发现遗传预测的甲状腺功能减退症与SA存在微弱但显著的正向因果关联（OR: 1.024），而与其他组合无显著关联。研究为理解甲状腺功能在妊娠维持中的作用提供了新的遗传学证据。

　　

妊娠是女性生命中的一个特殊时期，伴随着全身多系统的适应性变化，其中甲状腺功能的改变尤为关键。为了满足母体和胎儿日益增长的需求，孕妇的甲状腺会代偿性增大，合成更多的甲状腺激素。这一过程涉及血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）水平升高、胎盘特异性脱碘酶DIO3活性上调加速激素代谢、以及肾脏碘排泄效率增强等多种机制的协同参与。此外，人绒毛膜促性腺激素（hCG）对甲状腺的直接刺激作用也至关重要。可以说，妊娠本身就是对甲状腺功能的一次“压力测试”。对于甲状腺功能正常且无自身免疫性甲状腺疾病的女性，其甲状腺储备通常足以应对这一挑战。然而，对于本身存在甲状腺潜在问题，如桥本甲状腺炎（一种以甲状腺过氧化物酶抗体阳性和甲状腺淋巴细胞浸润为特征的自身免疫性疾病）的女性，其甲状腺储备可能不足，难以满足妊娠期增加的激素需求，从而可能发展为亚临床或临床甲状腺功能减退症（Hypothyroidism）。同样，格雷夫斯病（Graves‘ disease）等也可能导致妊娠期甲状腺功能亢进症（Hyperthyroidism）。

大量的临床观察性研究表明，母亲甲状腺功能障碍与多种不良妊娠结局相关，包括对母体和胎儿健康的影响。其中，自然流产（Spontaneous Abortion, SA）和复发性流产（Recurrent Spontaneous Abortion, RSA）是令人心碎的妊娠并发症。一些研究报告称，未经治疗的甲状腺功能减退症患者发生SA的风险高于甲状腺功能正常的对照组。然而，也有研究显示亚临床甲状腺功能减退症与SA风险无关。关于RSA与甲状腺疾病关系的研究则更为稀缺，且结论不一。由于观察性研究容易受到混杂因素（如年龄、体重指数BMI等）和反向因果关联的影响，甲状腺疾病与SA/RSA之间是否存在真正的因果关系一直悬而未决。为了突破这一方法学局限，来自中山大学的研究团队在《BMC Pregnancy and Childbirth》上发表了他们的研究成果，利用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）这一强大的遗传学工具，旨在揭示甲状腺疾病与SA/RSA之间的潜在因果联系。

本研究主要采用了双向两样本孟德尔随机化（MR）这一关键方法。MR利用与暴露因素（如甲状腺疾病）密切相关的遗传变异作为工具变量来推断暴露与结局（如SA/RSA）之间的因果关系，其有效性基于三个核心假设：遗传变异与暴露强相关（相关性）、遗传变异与结局之间无混杂因素（独立性）、遗传变异只能通过暴露影响结局（排他性）。研究人员从已发表的大规模全基因组关联研究（GWAS）中获取了汇总水平的遗传数据。甲状腺疾病（甲状腺功能减退症和亢进症）的数据来源于Sakaue等人的研究（包含欧洲裔人群，例如30,155例甲减患者和379,986例对照）。妊娠结局数据则来自Laisk等人的研究（包括49,996例SA患者与174,109例对照，以及750例RSA患者与150,215例对照），并使用FinnGen数据库的数据进行重复分析以验证结果。研究首先筛选出与甲状腺疾病显著相关的单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量，并确保其F统计量大于10以避免弱工具变量偏倚。随后，采用逆方差加权法（IVW）作为主要分析方法，并辅以MR-Egger、加权中位数法等多种方法进行验证，同时使用MR-PRESSO和Cochrane‘s Q检验等进行敏感性分析以评估多效性和异质性。最后，通过反向MR分析检验SA/RSA对甲状腺疾病的潜在影响，并通过meta分析合并发现集和验证集的结果。

研究结果

遗传预测的甲状腺功能减退症与自然流产的微弱关联

分析结果显示，遗传预测的甲状腺功能减退症与SA风险存在微弱的正相关。在发现集中，逆方差加权法（IVW）得出的比值比（OR）为1.027（95%置信区间CI: 1.007-1.048，P=0.007）。经过meta分析合并发现集和验证集数据后，最终的合并OR为1.024（95% CI: 1.005-1.043，P=0.014）。这表明，从遗传角度预测的甲状腺功能减退倾向，可能会轻微增加发生SA的风险，尽管效应值较小。

甲状腺功能减退症与复发性流产及其他组合无显著关联

与SA的结果不同，研究未发现遗传预测的甲状腺功能减退症与RSA之间存在显著关联（meta分析OR: 0.996, 95% CI: 0.956-1.038）。同时，遗传预测的甲状腺功能亢进症与SA（meta分析OR: 0.999, 95% CI: 0.973-1.026）或RSA（meta分析OR: 1.010, 95% CI: 0.951-1.072）均未显示出显著的因果关联。

反向MR分析与敏感性分析支持结果的稳健性

反向MR分析未能发现SA或RSA对甲状腺疾病风险存在显著因果效应的证据。此外，多种敏感性分析结果支持了主要发现的稳健性。MR-Egger截距检验未发现存在定向多效性的证据（所有P>0.05）。MR-PRESSO分析未检测到异常SNP。在发现集分析中，Cochrane‘s Q检验未提示显著的异质性。虽然验证集分析中部分组合存在异质性，但留一法分析表明结果不受单个SNP的过度影响。使用稳健调整轮廓评分（RAPS）方法也得出了与IVW一致的结果，进一步证实了甲状腺功能减退症与SA关联的可靠性。

讨论与结论

本研究通过双向MR分析，首次在遗传学层面提供了甲状腺功能减退症可能是SA的一个微弱但潜在的因果风险因素的证据。这一发现与部分观察性研究的结果相呼应，为理解甲状腺激素在早期妊娠维持中的重要作用增添了新的证据。在妊娠早期（约18-20周前），胎儿的甲状腺功能尚未成熟，其发育完全依赖于母体提供的甲状腺激素。妊娠期生理性变化（如TBG升高、碘清除增加等）对母体甲状腺激素合成提出了更高要求，这可能使得原本处于代偿边缘的甲状腺功能不全（如亚临床甲减）在妊娠压力下显现出来，从而影响胚胎着床和胎盘形成，增加流产风险。有假说认为，甲状腺刺激激素（TSH）受体抗体可能竞争性结合黄体生成素（LH）受体，影响颗粒黄体细胞合成孕酮，而孕酮对于早期妊娠的维持至关重要，这可能是潜在的机制之一。

然而，研究并未发现甲状腺功能减退症与RSA的显著关联，也未发现甲状腺功能亢进症与SA或RSA的因果联系。这种差异可能源于SA和RSA在病因上的异质性。RSA通常涉及更复杂的因素，如胚胎染色体异常、子宫解剖结构异常、免疫因素等，甲状腺功能障碍的微弱效应可能在RSA中被其他更强的致病因素所掩盖。此外，RSA的样本量相对较小（750例），统计效力可能不足以检测到非常微小的效应。关于甲状腺功能亢进症与流产关系的既往研究本身就很少且结论不一致，本研究的阴性结果为此争议提供了新的视角，提示在排除了观察性研究中的常见混杂因素后，两者可能并无直接的因果联系。

该研究存在一些局限性，例如研究对象仅限于欧洲裔人群，限制了结果在其他人群中的普适性；缺乏按性别分层的甲状腺疾病遗传数据可能引入偏倚；MR方法本身固有的假设无法被完全验证等。尽管如此，本研究的结果具有重要的临床意义。它强调了在孕前及孕早期关注女性甲状腺功能的重要性，特别是对于有SA史的女性，即使其甲状腺功能仅处于亚临床异常或边缘状态，也应引起重视。然而，由于观察到的效应值很小，其临床应用的个体化价值仍需谨慎评估。

综上所述，这项发表在《BMC Pregnancy and Childbirth》上的研究利用孟德尔随机化方法提示，遗传倾向性的甲状腺功能减退症可能是自然流产的一个微弱因果风险因素，但其与复发性流产及甲状腺功能亢进症与流产的关联未得到支持。这些发现为了解甲状腺在妊娠中的作用提供了新的遗传学见解，并指出了未来研究需要结合更大样本、更精细的表型分型以及纵向动态监测来进一步阐明其潜在的生物学机制。