综述：理解和改善211At-放射性药物稳定性的最新进展

《Nuclear Medicine and Biology》：Recent advances in understanding and improving the stability of 211At-radiopharmaceuticals

本综述系统梳理了靶向α疗法（TAT）核心核素砹-211(211At)在放射性药物开发中面临的关键挑战——标记稳定性问题。文章深入探讨了碳-砹键（At-CAr）不稳定的潜在机制，并综述了通过修饰砹芳基结构、开发新型连接体及探索砹-硼（At-B）键等策略提升稳定性的最新进展，为优化211At-药物的临床转化提供了重要见解。

　　

引言

靶向α疗法（TAT）在癌症治疗领域，特别是针对弥散性癌症或作为常规治疗的辅助手段，正日益受到重视。砹-211(²¹¹At)凭借其理想的物理特性——每次衰变发射单一α粒子（能量分别为5.7 MeV和7.4 MeV）以及7.21小时的半衰期，成为极具前景的α发射体。其相对便捷的生产方式（通过α粒子轰击铋-209靶）也使其优于许多其他α核素。作为卤族成员，砹还能与碘放射性核素（如¹²⁴I, ¹³¹I）构成诊疗一体化对，并可通过衰变释放的X射线进行显像。尽管²¹¹At的标记化学方法日益丰富，但其在体内应用时，标记稳定性不足仍是阻碍其临床转化的主要瓶颈之一，早期临床试验已观察到脱砹导致的非靶器官（如甲状腺）摄取。

The At-aryl标记策略：一种便捷但面临稳定性问题的方法

早期砹放射性化学研究主要集中于形成砹-芳基碳键（At-C_Ar），这是标记生物载体的最常用策略。然而，体内研究表明，基于At-C_Ar键的放射性药物，尤其是使用金标准 prosthetic group——N-琥珀酰亚胺-[²¹¹At]砹代苯甲酸酯（SAB）标记的单克隆抗体（完整抗体或Fab’₂）——易发生脱砹反应，导致游离²¹¹At在非靶组织积累，增加潜在毒性并限制给药剂量。这凸显了解决At-C_Ar键体内不稳定性问题的紧迫性。研究者们提出了几种可能导致体内脱砹的机制，包括酶促降解、氧化应激以及同位素置换等，对这些机制的深入理解有助于指导稳定性优化策略的开发。

Strategies towards improving the stability of ²¹¹At-labeling

为提高²¹¹At标记的稳定性，研究主要沿两个方向展开：一是对砹芳基部分进行结构修饰，例如在苯环上引入吸电子或供电子取代基，以调节碳-砹键的强度和对体内降解环境的抵抗能力；二是探索砹与非苯环衍生物的结合方式，如开发砹-硼（At-B）键或砹-金属（At-M）键等新型标记化学。后者尤其引人注目，因为砹硼簇化合物等显示出可能优于传统At-C_Ar键的体内稳定性。此外，利用连接体（linker）将砹与生物载体间隔开，以保护脆弱的砹-碳键免受生物环境攻击，也是一种有效策略。随着对砹化学性质（如其氧化还原特性，通过Pourbaix图揭示）认识的加深，以及分子模拟等工具的应用，合理设计高稳定性²¹¹At标记结构的前景愈发广阔。

Conclusion

自2008年D.S. Wilbur的综述以来，在理解和改善²¹¹At-放射性药物稳定性方面取得了显著进展。对脱砹机制的深入探索为开发更稳定的标记策略奠定了理论基础。研究重点已从单纯的标记方法开发，转向如何设计能抵抗体内降解（尤其是氧化）的稳定化合物。未来，结合新型化学实体（如砹硼化合物）、合理的分子设计以及先进的连接体技术，有望彻底解决²¹¹At标记的稳定性难题，从而充分发挥其在靶向α疗法中的巨大潜力。