综述：药物微生物组学：探索肠道微生物群在2型糖尿病和抗糖尿病药物机制中的作用

《Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases》：Pharmacomicrobiomics: Exploring the Role of Gut Microbiota in Type 2 Diabetes and Antidiabetic Drug Mechanisms

本综述系统探讨了肠道微生物群与2型糖尿病（T2DM）发病及抗糖尿病药物疗效/毒性的双向相互作用。文章重点阐述了不同药物（如二甲双胍、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂等）如何通过调节菌群（如拟杆菌门/厚壁菌门比值）及其代谢产物（如SCFAs、胆汁酸）发挥降糖及心肾保护作用，同时分析了菌群对药物代谢及典型副作用（如胃肠道反应）的影响，为基于微生物组的T2DM精准治疗提供了新视角。

　　

Abstract

Background and Aim

肠道微生物群与2型糖尿病（T2DM）的发病机制密切相关。本综述旨在探讨抗糖尿病药物与肠道微生物群之间的双向相互作用，重点关注药物如何调节微生物组以发挥治疗作用，以及这种相互作用如何影响常见的药物副作用，从而勾勒出药物微生物组学在个性化T2DM治疗中的作用。

Methods and Results

我们全面检索了PubMed、Scopus和Embase数据库中关于肠道微生物群、T2DM和抗糖尿病药物的文献。证据表明，不同类别的药物（如二甲双胍、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（RAs）、α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGIs））显著改变肠道微生物组成（如拟杆菌门与厚壁菌门的比值）、功能及代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs、胆汁酸）的产生。这些变化不仅有助于血糖控制，也参与了药物的心肾保护作用。反过来，微生物群影响药物代谢，并与典型副作用的表现有关，例如二甲双胍和阿卡波糖引起的胃肠道紊乱。

Conclusions

肠道微生物群是抗糖尿病药物疗效和毒性的关键介质。理解药物微生物组学为开发T2DM个性化治疗策略提供了一个新框架，有可能利用个体的微生物组作为药物选择和副作用预测的生物标志物。

Introduction

2型糖尿病（T2DM）是最常见且增长最快的疾病之一，预计到2045年全球患病人数将接近7亿。T2DM的特征是β细胞功能受损和胰岛素抵抗水平升高，从而导致慢性高血糖。T2DM不仅降低生活质量，还增加糖尿病相关并发症的风险，这些并发症传统上分为大血管并发症（心肌梗死、缺血性卒中、外周动脉疾病）和微血管并发症（肾病、神经病变、视网膜病变）。因此，有效管理血糖水平对于预防心血管和微血管并发症至关重要。目前已开发出多类抗糖尿病药物，包括磺酰脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGIs）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。然而，T2DM患者对这些药物的反应存在显著差异，这凸显了需要可靠的生物标志物来预测血糖反应、疗效和潜在副作用。这种基于生物标志物的治疗策略构成了“精准”或“个性化”医疗的基础。

精准医疗由美国国家研究委员会于2011年提出，它整合遗传、分子和环境信息来定制预防和治疗方案。虽然药物基因组学已将遗传变异与药物疗效和安全性联系起来，但遗传因素仅能解释约60%的药物反应个体间差异，这表明其他决定因素，如肠道微生物群，可能发挥着关键作用。近年来，肠道微生物群因其在人体生理中的关键作用而被认为是“第二基因组”。人类肠道内栖息着大约500-1500种微生物，主要是厌氧菌，以及一些古菌和病毒。主要菌属包括拟杆菌属、双歧杆菌属、梭菌属、埃希氏菌属、乳杆菌属和链球菌属，但个体间的α多样性和β多样性存在显著差异。越来越多的证据表明，肠道微生物群显著影响药物的药代动力学和药效学，这为药物反应的个体差异提供了合理解释。药物微生物组学专门研究肠道微生物群如何影响药物的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）和毒性。对肠道微生物群在药物安全性和有效性中贡献的认识日益增长，有望推动精准医疗进入一个新的发展时代。

本文旨在回顾药物微生物组学和个性化医疗在T2DM中的发展和应用，特别关注肠道微生物群的作用。为此，我们在PubMed、Scopus和Embase数据库中检索了截至2025年6月的文献，使用的关键词包括“2型糖尿病”或“T2DM”，并结合与“肠道微生物群”（如肠道菌群、肠道微生物组）、“抗糖尿病药物”（如二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、AGIs、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂）以及“药物疗效”、“药物反应”或“不良反应”等结果相关的术语。纳入的研究需通过16S rRNA基因测序或宏基因组测序对粪便样本中的肠道微生物群进行定量。本综述的目的是确定能够预测血糖反应、疗效和不良反应的潜在生物标志物，从而为T2DM的精准治疗策略提供见解。

Pharmacomicrobiomics

认识到肠道微生物群在药物反应中的关键作用，药物微生物组学已发展成为精准医学的一个专业分支。它专注于研究肠道微生物群落如何影响药物的ADME和毒性，从而导致疗效和安全性的个体间差异。该领域整合了微生物基因组学、宏基因组学和功能分析，以理解药物与肠道微生物群之间的双向相互作用。

Pharmacomicrobiomics in the pathology of T2DM

随着测序技术的发展，宏基因组学取得了重大突破，肠道微生物的奥秘逐渐被揭开。肠道微生物组编码约330万个特定基因，是人类基因组编码基因数量的100多倍。因此，肠道微生物组被认为是人体的第二基因组，它通过与环境因素的相互作用，以不同方式影响人类健康。

Metabolism of antidiabetic drugs by the gut microbiota

据报道，抗糖尿病药物可被肠道微生物群代谢。妥拉磺胺在体外与人体肠道微生物群（如大肠杆菌K-12、Bacteroides eggerthii DSM20697）的30株菌株在20 μmol/L浓度下暴露12小时后，还原超过20%，并产生48种代谢物，而在没有微生物群的对照组中未观察到变化。同样，格列吡嗪、瑞格列奈和那格列奈在与选定的肠道细菌孵育后，代谢率也超过20%。

Limitations and biases

尽管已有许多研究致力于揭示药物微生物组学在T2DM治疗中的作用，但仍存在一些需要考虑的局限性和偏倚。影响最终微生物群解读的变量受到多种外部因素的调节，如年龄、性别、饮食类型、BMI和地理位置。在大多数研究中，这些混杂变量未被测量或平衡，且患者数量被认为较少且缺乏代表性，这使得在不同研究之间比较结果变得困难。

Conclusions

肠道微生物群是抗糖尿病药物疗效和毒性的关键介质。理解药物微生物组学为开发T2DM个性化治疗策略提供了一个新框架，有可能利用个体的微生物组作为药物选择和副作用预测的生物标志物。

Ethics approval and consent to participate

不适用

Consent for publication

不适用

Availability of data and materials

本研究中生成或分析的所有数据均包含在这篇已发表的文章中。

Authors' contributions

周宏浩和文定胜构思了本研究。郝晓庆和何艳平在李文雄和张伟的帮助下起草了手稿。黄卫华提供了图和表。文定胜、王相月、周宏浩和李文雄审阅和修改了手稿，并监督了研究。所有作者均审阅并批准了这份手稿的最终版本。

Funding

本研究得到了国家临床重点专科建设项目（临床药学）和广东省高水平临床重点专科（临床药学）、急救与创伤研究教育部重点实验室（海南医学院）开放项目基金（KLET-201911）、广东省医学科学研究基金（A2024664）、广东省医院药师青年支持研究基金（清月药学基金）的资助。

Declaration of Competing Interest

作者报告无潜在利益冲突。

Acknowledgements

不适用