TIGIT通过诱导调节性T细胞产生双调蛋白（Areg）介导组织保护功能的新机制

《Nature Immunology》：The co-inhibitory receptor TIGIT promotes tissue-protective functions in T cells

本研究揭示了共抑制受体TIGIT在病毒感染中不仅抑制免疫病理，还能直接驱动调节性T细胞（Treg）表达组织修复因子双调蛋白（Areg），通过Blimp-1转录因子促进组织再生。该发现为免疫治疗提供了新靶点，尤其在慢性炎症和组织损伤修复领域具有重要意义。

　　

免疫系统在清除病原体的同时，往往会对自身组织造成损伤，这种“免疫病理”是许多感染性疾病的核心矛盾。共抑制受体作为免疫系统的“刹车”，在防止过度免疫反应中扮演关键角色。T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）是近年来备受关注的共抑制受体，它既能抑制效应T细胞活性，又能增强调节性T细胞（T_reg）的免疫抑制功能。然而，研究人员发现TIGIT在病毒感染中虽然不影响病毒清除，却能显著减轻组织损伤，这提示TIGIT可能具有独立于免疫抑制功能的组织保护作用，但其具体机制一直未被阐明。

为了回答这一问题，苏黎世大学Nicole Joller团队在《Nature Immunology》上发表研究，揭示了TIGIT通过诱导T_reg细胞产生组织修复因子双调蛋白（amphiregulin, Areg）来促进组织再生的重要机制。研究人员综合运用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、流式细胞术、基因敲除小鼠模型和体外功能实验等技术手段，通过对淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）和流感病毒感染模型的多维度分析，系统阐述了TIGIT-Areg轴在组织保护中的作用机制。

研究主要采用以下关键技术：单细胞RNA测序和TCR测序分析T细胞转录组和克隆特征；流式细胞术检测蛋白表达；TIGIT条件性敲除小鼠模型（包括Cd8Cre×Tigit^fl/fl和Foxp3^GFPcreERT2×Tigit^fl/fl）；体外T细胞刺激实验；染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）分析转录因子结合位点。

Loss of TIGIT exacerbates pathology following viral infection

研究首先证实TIGIT缺失小鼠（Tigit-KO）在LCMV感染后表现出更严重的组织损伤，表现为血清转氨酶（AST/ALT）水平升高、血管通透性增加（Evans Blue渗出试验）和肝细胞凋亡增强（caspase-3染色）。值得注意的是，这种病理加重并非由于病毒载量变化或免疫细胞组成改变，提示TIGIT具有独立于免疫抑制的组织保护功能。

TIGIT⁺ T cells display transcriptional repair signature

通过scRNA-seq分析，研究人员发现表达TIGIT的T细胞不仅具有免疫调节特征，还富集组织修复相关基因签名（repair signature）。特别是Areg与TIGIT呈现高度共表达，这种共表达模式在T_reg细胞、效应CD4⁺ T细胞和耗竭样CD8⁺ T细胞中尤为显著。蛋白水平验证显示，感染后TIGIT⁺ T_reg细胞是Areg的主要生产者。

TIGIT regulates Areg expression

使用TIGIT阻断抗体或基因敲除均显著降低Areg表达，证实TIGIT对Areg的调控作用。这种调控具有细胞特异性：CD8⁺ T细胞中的TIGIT缺失不影响Areg产生，而T_reg细胞特异性敲除TIGIT（Foxp3^GFPcreERT2×Tigit^fl/fl）则完全消除感染诱导的Areg表达，并导致血管通透性增加和肝损伤加重。

TIGIT-mediated Areg induction is regulated by CD155 but not CD226

机制研究表明，TIGIT配体CD155（而非共刺激受体CD226）参与调控Areg表达。CD155缺失小鼠（Cd155-KO）同样表现出Areg诱导缺陷，证实CD155-TIGIT相互作用在组织修复中的重要性。

TIGIT induces Areg in T_reg cells in a TCR-dependent manner

TCR测序分析发现，表达Areg的TIGIT⁺ T_reg细胞在感染后发生克隆扩增，但这些细胞并非传统的组织驻留T_reg细胞（不表达ST2、KLRG1等标志物）。体外实验证明，TCR刺激与TIGIT engagement协同诱导Areg表达，且这种诱导需要Blimp-1转录因子参与。

TIGIT engagement induces Areg through Blimp-1

通过SCENIC分析和ChIP-seq验证，研究人员发现TIGIT信号通过诱导Blimp-1（由Prdm1编码）直接结合Areg启动子区域，驱动其转录。Blimp-1缺失（Lck^Cre×Prdm1^fl/fl）小鼠表现出Areg表达缺陷和组织损伤加重，证实Blimp-1在TIGIT-Areg轴中的核心作用。

研究结论表明，TIGIT作为共抑制受体，不仅通过抑制效应T细胞反应限制免疫病理，还通过诱导T_reg细胞产生Areg主动促进组织修复。这种双重功能揭示了免疫调节受体在维持组织稳态中的新颖机制，为治疗免疫相关组织损伤提供了新的靶点策略。特别在慢性病毒感染、自身免疫病和组织再生领域，靶向TIGIT-Areg轴可能带来突破性治疗手段。